非甾体类抗炎药

1、非甾体类抗炎药,中国协和医科大学北京协和医院 风湿免疫科 曾小峰,非甾体类抗炎药,（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸 水杨酸 1 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂 1 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。 1 1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体抗炎药

2、的作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。 范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。 1 1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。,NSAID的历史,机制：目前的NSAIDs,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,保护胃肠道粘膜,维持肾脏和血小板功能,炎症和疼痛,X,抗炎 止痛 胃肠道毒性 肾毒性,目前的NSAIDs,前列腺素和白三烯主要是从花生四烯

3、酸形成的化合物。 前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。 许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。 PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性 PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用 抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。,前列腺素,NSAIDS的作用,NSAIDS除抑

4、制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬 胃肠道和肾副作用常见,NSAIDs对细胞周期可能的影响,可能停止前列腺素 刺激的细胞增生 可能通过改变基因 表达诱导细胞凋亡,s,G1,G2,PGs,CIA,NSAIDs,NSAID作用于免疫系统,PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应 在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PG E2可能 起到免疫反应反馈抑制剂的作用 一些肿瘤产生前列腺素（PGs）,疼痛和炎症满足的医学需求,NSAIDs无可争议的疗效 NSAID胃病和危险因

5、素 预防和处理NSAID胃病的可选方案,NSAID的应用十分普遍,每天全世界有约3千万人使用NSAID 每年的处方量达5亿 40%NSAID使用者年龄超过40岁 NSAID用量正在增加 非处方药的增加 人口老龄化 对于其它疾病作用的认识,NSAIDs药物,甲酸类 乙酰水杨酸 （阿司匹林） 乙酸类 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛 丙酸类 布洛芬、萘普生 苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛） 昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康） 非酸类 尼美舒利 环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、 罗非昔布,常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）,常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）,NSAIDs之间在化学、药动学上有差

6、别，在药效学上也有 一定程度的差别。他们之间的重要差别包括： 化学分类 相对酸度 蛋白结合率 半衰期 滑液渗透能力 代谢 剂型 药物相互反应,NSAIDs之间的差别,可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、剂型和药物相互作用区别不同的NSAIDs 大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka 低的NSAIDs更易聚集在细胞内 NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频率相关 大多数NSAIDs都与蛋白广泛结合 NNSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物而从体内清除。肾或肝脏功

7、能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间 NNSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓度明显 的服用NSAIDs时间是获得最大程度症状缓解的重要因素医生认为大多数NSAIDs的疗效是相同的,NSAIDs分类差异,GGI溃疡和不能耐受 肾功能减低 阻阻断血小板聚集 CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒 肝肾毒性和 抑抑制子宫收缩,NSAIDs的常见不良反应,危险因素,年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等,胃上皮组织,PH 7,胃小凹,粘

8、液层,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCL,HCL,酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2,粘液层的厚度 PH梯度 碳酸氢盐分泌 粘膜血流,PG提供的保护作用,正常胃肠道的保护机制,高龄 既往溃疡病史 既往GI出血史 心血管疾病病史 同时合用糖皮质激素 致残的程度 共存疾病(其他疾病) 幽门螺杆菌感染,发生与NSAIDs有关的上消化道并发症的 危险因素包括,NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素,原有溃疡及其并发症者 喝酒(腐蚀作用); 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌) 同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者 大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇 大剂量或长期使用者 对NSAIDS不耐

9、受者 近期出现的上腹痛 合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者,与NSAIDs相关的严重胃肠病变*,*出血，穿孔，及胃幽门梗阻,大多数病人为无症状,无症状 有症状,胃肠道副作用的防治,选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系 抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸药物(次水杨酸铋等) 二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺旋菌的生存,NSAIDS对肾的副作用,因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电介质紊乱。从轻微的水纳潴留，高血钾到可逆性的急性肾功不全；间质性肾炎；

10、肾乳头坏死等。,NSAIDS其他副作用,肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血,NSIAD所致严重上消化道并发症（住院或死亡的预测） ARAMES数据库,危险因素 年龄（岁） NSAID胃肠道副反应病史 HAQ残疾指数（0-3）或ACR等级减1 NSAID剂量（推荐剂量分数） 同时使用强的松,与NSAID应用有关的三类消化道副反应,不适症状 胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛 内窥镜发现粘膜病变 严重消化道并发症 穿孔、出血、胃梗阻,NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率,NSAID所致的严重胃肠道并发症,NSAID会导

11、致严重的胃肠道并发症如： 穿孔 溃疡/梗阻 严重的出血 在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症 发生率为0.95% 与FDA估计的每年2-4%相近,1.Silverstein et al. 1995 2.F-D-C Reports,November 30,1987,发生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险 因素Corhort研究,NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率,MUCOSA研究中危险因素联合作用,危险因素数,*联3种危险因素,Silverstein et al.1995,6个月并发症 发病率 （%）,NSAID所致胃病 在美国的发病率和死亡率,疾病 暴露人数 住院人数/年 R

12、A 2百万 30,000 可疑OA 3百万 21,000 OA/其它 8百万 56,000 每年总住院人数：107,000 每年死亡人数：16,500,Singh:Am J Med. 1998; 105(suppll 1B):31s-38s,NSAID的不耐受性,上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用 的主要因素 大约1520%病人曾有耐受症状 UGI症状非常常见 NSAID使用者发生消化道症状的情况是非 NSAID使用者的1.8倍,NSAID不耐受的结果,NSAID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状 NSAID的更换很常见 1020%接受NSAID处方者在2 4月内会使用 另

13、一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受 25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受 内窥镜检查,Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162 Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50,使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较,宫颈癌 哮喘 恶性黑 NSAID相关 色素瘤 胃肠道并发症,白血病 糖尿病 AIDS,45,000 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000

14、 0,死亡率/100,000,死亡人数,Singh G.and Ramey,1998,1994年美国每百万人死亡率 数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库,应用NSAID与其它原因导致的死亡比较,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,0.36,0.3,0.2,0.024,0.011,0.005,Fries et al.1991;Wilson Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为： 60%与羊的cox(cox-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节（-） 用X线衍射获得COX

15、-1和COX-2结构 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 确定COX-1和COX-2构效关系 设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996,COX-1和 COX-2 的结构,Adapted from Kurumball et al, 1996,第一界国际COX-2研讨会 COX-2抑制剂的分类,无选择性COX-2抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性（选择性）COX-2抑制剂 COX-2的IC50比COX1低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制C

16、OX-2而不影 响 COX-1 在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性COX-2抑制剂（COXIB） 100倍COX-2选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1（无胃肠溃疡或 血小板作用）,环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念,COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能 COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致： 急性炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖 IL-1，TNF和使COX-2活性升高 糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低,COX-2

17、/COX-1的临床意义,对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差 COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性就越好 对胃肠道及肾脏损伤很小的选择性，COX抑制剂（Celebrex,Vioxx)已开始用于临床 选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小,理 论,特异性的COX-2抑制剂（CSI）将 具有抗炎、 镇痛等疗效、 而没有 NSAIDs诱发的副作用,*CSI=Specific COX-2 InhIbitor,特异性COX-2抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 （胃肠、血小

18、板）,抗炎药的新目标：COX-2,花生四烯酸,COX-1 （基本的） 前列腺素 胃 肠道 肾 血小板,COX-2 （诱导的） X 前列腺素 发炎部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞,NSAIDs 非甾体抗炎药,（）,糖皮质激素 （封闭mRNA 的表达）,（）,血小板的环氧化酶(COX),血小板 COX- 1 COX-1的 抑制剂,血栓素 出血增加 血小板聚集,(-),胃粘膜的环氧化酶(COX),COX-1抑制剂 增加了胃肠道 溃疡的危险,( ?,COX-2在治疗和预防癌症中的机理,在结肠直肠癌和FAP的动物模型（MIN mouse and AOM rat） 中，COX-2的表达增高 在人类结肠腺

19、瘤息肉和结肠癌，COX-2表达增高 在结肠癌的动物模型，COX-2抑制剂具有化学预防作用 Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res. Oct96） Merck MINmouse （Cell,Nov 96） 流行病学的初步资料显示，NSAIDs在人和动物降低结肠 直肠癌发生率达50% 西尔公司开始COX-2抑制剂在癌症治疗的应用的研究,COX-2抑制剂在癌症预防中的未来应用,COX-2抑制剂的临床应用,阿尔茨海默症（AD）回顾性分析,McGreer（1990）报道：在老年病人中，类风湿关节炎 的病 人同时患AD的发生率降低 Lucca（1

20、994）报道：参加AD临床药物验证的病人几乎无使 用非甾体抗炎药的过去史 Rich（1995）报道：服用NSAID的病人发病晚，病情轻以及 AD病情进展缓慢,在危险人群中结肠癌的发病趋势,FAP：家族性肠腺 瘤息肉病 UC：溃疡性结 肠炎 Fam His：家族史,Adapted From:Phamacotherapy 1998;18(2):437,阿尔茨海默症的基础科学研究发现,免疫和慢性炎症的机制： AD病人的细胞因子活性增加，如白介素-1B、 白介素-6及肿瘤坏死因子等 细胞因子是细胞损伤时，急性期反应物的 介导因子 初步的资料提示：在AD 病人的脑脊液中IL-6 129:318-20 A

21、isen PS.Am J Psychiatry 1994;151:1105-13,抑制COX-2在阿尔茨海默症 中的作用,炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子, 这些是COX-2强有力的诱导剂 COX-2可能对维持AD病变中的炎症起作用 体外和动物试验资料提示COX-2的过度表达 可能与神经细胞的凋亡机制有关,Tocco G et al. Experimental Neurology 1997;144:339.,NSAIDs可以分为非特异性的、COX2选择性或 COX2特异性抑制剂 NSAIDs对COX1和COX2的抑制活性以IC50值 的形式来表示 COX2的选择性以COX-2/COX-1

22、 IC50的形式表达 对COX2选择性较强的药物如尼美舒力，与其他 NSAIDs相比，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下， 引起的胃肠道不良反应发生率较低,总 结,（品名和结构式） 商品名：赛扑达 正式品名：尼美舒利颗粒 英文名：Nimesulide Granules 化学名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺 分子式：C13H12N2O5S 分子量：308.32 性状：本品为黄色混悬颗粒,味甜。,O,NO2,NHSO2CH3,尼美舒利抗炎作用机制,1、选择性抑制前列腺素合成 2、降低被多形核白细胞激活而产生的活性过氧化物（氧自由基O2-） 3、抑制被活化细胞中的血小板凝集因子的合成 4、消除次氯酸的

23、作用，可将次氯酸限制在细胞外，防止弹性蛋白 酶破坏结缔组织 5、防止-1-蛋白酶抑制剂失活 6、抑制蛋白酶（例如弹性蛋白酶、胶原蛋白酶） 7、抑制组胺释放 8、通过抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成 9、通过抑制金属蛋白酶（Metalloprotease）合成而减轻骨基质的降解 10、弹力抑制诱导性血小板凝集作用,尼美舒利作用机制的新进展,【M.Bevilacqua.E.Magni Drug 46（Suppl.1）:40-47】,抗 炎 作 用 1. 抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C产生的氧自由基 产物,从而抑制炎症的反应。,2. 与其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人类嗜碱性粒 细胞组织胺的释放，因而可应用于治疗慢性哮喘。 3. 抑制血小板活化因子的释放，抑制炎症反应的扩大。,退 热 作 用 抑制同型和异型多形核白细胞的聚集，减轻炎症反应。 抗蛋白酶效应 尼美舒利能抑制基质溶解素释放入基质、防止金属蛋白 酶抑制剂降解、防止金属蛋白酶激活且呈剂量效应关系， 减轻骨关节炎症中胶愿纤维和蛋白多糖的代谢异常。,0,9,8,7,6,5,4,3,尼美舒利和消炎痛对COX-