ALS的诊断与治疗ppt课件

1、。1、肌萎缩性侧索硬化的诊断和治疗。2，1，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，进行性脊髓性肌萎缩症(SMA)，原发性侧索硬化症(PLS)，进行性延髓麻痹(PBP)。肌萎缩性侧索硬化(1)概况：发病机制：1。兴奋性氨基酸的毒性效应理论：1。兴奋性氨基酸代谢：谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性递质。谷氨酸通过其受体发挥作用。离子型：NMDA受体、非NMDA受体、amp受体和KA受体。中枢神经元之间的兴奋性突触传递主要由NMDA受体和AMPA受体介导，NMDA受体对Ca2有高通透性，由NMDA受体介导的突触反应非常缓慢。一般来说，AMPA受体只对钠和钾有通透性，但少数受体对钙有较高的通透性。AMPA受

2、体非常迅速地调节突触反应。正常情况下，神经细胞胞质中谷氨酸的浓度为10毫摩尔/升，而细胞外谷氨酸的浓度仅为1毫摩尔/升.维持低胞外谷氨酸浓度是由高亲和力和钠钾依赖性的谷氨酸转运体完成的。目前，已克隆出三种高亲和力的谷氨酸转运体，其中GLAST1和GLT1分布于胶质细胞，EAAC1主要分布于神经元。兴奋毒性的机制：1978年，Olney等人发现向幼年动物体内注射一些兴奋性氨基酸会对中枢神经系统造成局部损伤，不同氨基酸对神经元的毒性与其产生兴奋性电位的能力有关。Onley称这种由兴奋性氨基酸引起的神经元损伤为“兴奋毒性”。当细胞外Glu浓度过高时，神经元主要通过两种方式受损。首先，AMPA受体的激

3、活导致钠的流入，接着是氯离子和水的流入，这导致神经元的严重水肿和细胞的急性肿胀和死亡。其次，NMDA受体的激活导致大量Ca2+流入，细胞内Ca2+浓度持续升高，引起一系列毒性反应，反应速度相对较慢。当细胞内游离钙过多时，Ca2会进入并积聚在线粒体中，从而破坏氧化磷酸化并导致三磷酸腺苷合成不足。另一方面，由于肌纤维、肌浆网和线粒体中钙依赖性三磷酸腺苷酶的异常活性，三磷酸腺苷的消耗增加，并且两者都可以消耗三磷酸腺苷，这导致细胞结构和功能的破坏。细胞内Ca2超载也能激活多种降解酶，包括蛋白激酶C、磷脂酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合成酶等。这些酶中的一些直接破坏细胞结构，而另一些则促进过多的

4、自由基生成，并通过氧化破坏细胞膜、核糖核酸和蛋白质，导致细胞死亡。8、(3)兴奋性和肌萎缩侧索硬化。明路等人发现肌萎缩侧索硬化患者脑脊液中谷氨酸水平升高，这为肌萎缩侧索硬化的兴奋毒性机制提供了直接证据。罗斯斯坦等人发现，肌萎缩侧索硬化患者的大脑和脊髓具有高亲和力钠依赖性谷氨酸转运体的功能丧失，该转运体针对转运体GLT-1。这种谷氨酸再摄取功能的缺陷仅在肌萎缩侧索硬化患者中出现。脑缺血、缺氧等多种因素可导致神经元能量代谢紊乱，增加细胞外Glu水平和Glu受体敏感性，从而导致神经元损伤。谷氨酸受体亚单位的基因缺陷可导致谷氨酸受体功能异常。一些外源性兴奋性毒素也会损害神经元。BOAA(-N-乙酰基-

5、氨基-L-丙氨酸)是一种非NMDA受体激动剂，可导致锥体束、脊髓前角细胞和神经胶质细胞变性和死亡。BMAA(-N-甲基-L-丙氨酸)是一种常见的NMDA受体、非NMDA受体和代谢受体激动剂，可通过兴奋毒性杀死神经元或直接干扰mRNA代谢。SOD1基因的错义突变可在少数家族性肌萎缩侧索硬化患者中发现。突变SOD1转基因小鼠的微核对谷氨酸介导的兴奋毒性比正常小鼠更敏感。SOD1基因突变后，细胞内自由基的增加和线粒体功能的丧失可能是锰对谷氨酸毒性敏感性增加的原因。一系列大规模临床试验表明，谷氨酸受体拮抗剂利鲁唑能延长散发性肌萎缩侧索硬化患者的生存时间，从另一个方面证明兴奋毒性与肌萎缩侧索硬化的发病机

6、制密切相关。自由基氧化损伤理论：(1) ALS和SOD1基因突变：90%的ALS患者为散发性(SALS)，10%为家族性(f ALS)。SOD1基因的错义突变在20%的FALS患者和3%4%的SALS患者中可以检测到。SOD1基因位于常染色体21q21.2-21.3。到目前为止，已经发现了83个错义突变。伴SOD1基因突变的ALS患者在临床表现和病理上与其他ALS患者非常相似。因此，研究这部分肌萎缩侧索硬化的发病机制有助于全面了解其发病机制。Sud1基因突变与铜暴露：以前认为SOD1基因突变后，SOD1活性下降，清除O2能力下降，O2增加，运动神经元被氧化损伤。然而，它的具体机制尚不清楚，也不

7、能解释为什么运动神经元被选择性损伤。目前，人们认为SOD1基因突变后，相应酶的结构发生变化，并发生毒性。正常SOD1由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基含有一个铜原子和一个锌原子。SOD1中有许多折叠，肽链折叠成袋状，铜位于袋的底部，锌位于袋的口部，锌在维持袋的形状和铜的稳定性中起重要作用。sod1基因突变后，相应酶的三维结构发生变化，其与锌的亲和力下降，使其不能保持袋状，暴露在铜中。如果铜从突变SOD1中被敲除，其毒性将消失，这进一步表明“铜暴露”在突变SOD1的毒性中起关键作用。细胞内一氧化氮的形成及其进一步影响：一氧化氮与一氧化氮反应生成硝酸根，而一氧化氮被一氧化氮合酶清除，其速

8、度是一氧化氮合酶的三倍。ONOO具有很强的硝化能力，能将蛋白质中的酪氨酸硝化为3-硝基酪氨酸。在这个过程中，铜需要参与。正常SOD1中的铜位于袋子的底部，不会与ONOO反应，而突变SOD1由于与锌的亲和力低而暴露铜，因此它可以诱导ONOO硝化Tyr产生NTYR。蛋白质酪氨酸硝化和运动神经元的选择性死亡：运动神经元的轴突长达1米，轴突可占总细胞体积的99%以上。轴突最重要的结构蛋白是神经丝，它由三个亚基组成，即轻链、中链和重链。核因子-1的主要功能是聚集连接，其中酪氨酸起关键作用。每个核因子-1含有20个酪氨酸，其中前96个氨基酸中的9个是酪氨酸，它通过疏水键连接不同的核因子-1。一旦酪氨酸被硝

9、化，疏水键被破坏，核因子-1失去其连接功能，不同的核因子-1相互解聚，核因子的结构被破坏，导致轴突运输障碍、线粒体功能丧失和运动神经元死亡。此外，酪氨酸也在信号转导中发挥作用。由于酪氨酸激酶不能磷酸化NTYR，信号转导被阻断，神经元死亡加速。由于运动神经元是最丰富的含核因子-1的神经元，核因子-1与锌有很高的亲和力，它能进一步降低突变型SOD1与锌之间的亲和力，加剧ONOO对Tyr的硝化作用，从而选择性地使运动神经元变性和死亡。19、Beal等人和Ferrante等人发现，FALS患者和突变SOD1转基因小鼠的脊髓前角细胞的NTYR含量和免疫原性显著增加，这证实了氧化损伤在FALS发病机制中的

10、作用。Beal等人发现SALS病患者的前角细胞中的NTYR含量显著增加。北京医科大学第三医院的明路等人发现，SALS患者脑脊液中NTYR含量高于正常人。因此，证实了SALS也与自由基的氧化损伤密切相关。20，对于没有SOD1基因突变的ALS，其具体机制仍不清楚。我们认为一些环境毒素可能直接破坏SOD1并改变其结构，导致SOD1基因突变的类似后果。自身免疫理论：(1)细胞免疫：(2)体液免疫：在20世纪80年代后期，不同的实验技术发现神经节苷脂(GM1)的抗体滴度在10%-75%的肌萎缩侧索硬化患者中增加。然而，许多周围神经病，如AIDP病、CIDP病、多灶性运动神经病等等，都可以看到抗体滴度的

11、增加。目前，GM1抗体与肌萎缩侧索硬化症关系不大。神经营养因子和ALS神经营养因子(NTF)是由靶细胞提供的特殊多肽或蛋白质。NTF的特征在于选择性地作用于外周和中枢神经系统中的特定神经元，以增强其存活、生长和分化的生物学效应。因此，它可以防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生。主要神经营养因子包括神经生长因子(NGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)等。这些神经营养因子通过结合细胞表面的受体发挥各自的作用。BDNF能有效保护因轴突切断引起的下运动神经元减少。IGF能促进脊髓前角细胞的生长，降低肌萎

12、缩侧索硬化脊髓中IGF的结合密度，降低肌萎缩侧索硬化脊髓中神经生长因子受体的异常。1993年，美国、加拿大和欧洲进行了一项大规模的多中心三期双盲临床试验，用IGF-1治疗肌萎缩侧索硬化症。经过9个月的治疗，试验组的阿佩尔量表评分明显优于对照组，表明IGF-1能减缓患者运动功能的丧失。近年来，已有许多关于CNTF的研究，其主要在许旺细胞中表达，并能减缓神经元死亡的过程。动物实验表明，CNTF基因的破坏可导致肌萎缩和运动神经元的消失，其免疫活性在肌萎缩侧索硬化脊髓的外侧角明显降低。1993年，美国和加拿大开始了CNTF治疗肌萎缩侧索硬化症的多中心二期/三期双盲临床试验。然而，CNTF有明显的副作用

13、，并且受试患者的肌肉力量比未治疗的患者差，因此该实验被迫终止。有人分析说，CNTF疗效不佳的主要原因是它的半衰期短。此外，CNTF本身可以作为热源引起病人恶病质。如何延长CNTF的有效时间，减少其副作用，是CNTF治疗肌萎缩侧索硬化症的关键。环境因素：6。病毒感染：英国一些地区的肌萎缩侧索硬化患者过去有较高的脊髓灰质炎病史，因此推测这两种疾病可能有密切关系，无论是脊髓灰质炎病毒的慢性感染还是脊髓灰质炎病毒的慢性感染。然而，在肌萎缩侧索硬化患者的血清和脑脊液中未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在肌萎缩侧索硬化患者的神经组织中未发现脊髓灰质炎病毒、病毒相关抗原和核酸序列。病理：双侧大脑皮质中央前回的巨大锥

14、体细胞部分或完全消失，锥体细胞染色加深、收缩，细胞核和核仁不可区分、呈三角形。淋巴细胞浸润可能发生在大脑和脑干的小血管壁或血管周围。皮质脊髓束和皮质脊髓束变性。锥体束的退化起源于下脊髓，然后发展到较高的脊髓或脑干。脑干运动核变性多见于舌下神经、迷走神经、面神经、副神经和三叉神经。大多数细胞出现萎缩、变性和丢失，胶原细胞增生。脊髓的病变主要是颈段，颈段常早期受累，随着疾病的发展可达胸或腰段脊髓。大量脊髓前角细胞丢失、收缩和体积缩小，伴有不同程度的胶质细胞增生。脊髓前根有变性，尤其是轴突变性和脱髓鞘。肌肉萎缩是神经源性的，在严重病例中可以看到不同程度的轴突变性和脱鞘。临床表现：肌萎缩侧索硬化可分为

15、三种类型，即散发型(或经典型)、家族型(5%)和西太平洋型(或关岛型)。这种疾病的发病在中年或中年以后更为常见，40岁以下的人开始发病并不罕见。中国报告的最早病例是18岁。发病年龄和高峰早于国外。男人比女人多。该疾病的发病是隐匿的，表现为慢性进行性病程，而一些患者具有亚急性病程，而一些患者在发病后表现为快速进展，并且可能在该疾病后约半年死亡。早期症状是肌肉无力、肌肉萎缩和肌束纤维它通常始于上肢远端的手部肌肉，可始于一侧的手部肌肉，并可在几个月后扩散到另一侧；双侧手部肌肉也可以同时受累，然后影响前臂、上臂和肩胛骨的肌肉。一些病人可能从三角肌无力或上下腹肌肉无力开始，导致肩胛骨下垂和肩膀或手臂无力

16、抬起。少数病人会出现下肢不适，表现为下肢无力、沉重和行走无力。骨盆肌肉受累后，很难上楼、蹲下和站起来，下肢肌肉萎缩。随着疾病的发展，肌无力和萎缩可延伸至颈部、躯干、面部肌肉和延髓所支配的肌肉，表现为抬头困难、颈部转动、呼吸肌受累引起的呼吸困难、吞咽困难、咀嚼和延髓所支配的吞咽困难。延髓麻痹通常发生在疾病的晚期，但也可能在手部萎缩后不久发生，这是少数病例的第一症状。肌束纤维性颤动是一种常见症状，可发生在多条肢体。由于薄膜的存在，在舌头上可以看到肌肉纤维性颤动。这种疾病是一种上下运动神经元同时参与的疾病，因此肌肉萎缩伴随着腱反射亢进，并且可以在手部诱发诸如霍夫曼和罗索林莫的病理体征。在上肢患者中，

17、肌肉痉挛、肌肉张力增加、反射亢进、巴宾斯基征和查多克征在下肢呈阳性。在皮质脊髓束受累的情况下，可能会出现下颌反射亢进、强迫哭泣和强迫大笑。感觉障碍很少，客观感觉异常也很少。少数病人可能会有疼痛性痉挛。大多数病人没有括约肌疾病。这种疾病的存活时间因临床类型而异，从几个月到老年人的10年以上到35年，平均存活时间约为3年。在严重病例中，患者死于延髓麻痹或呼吸麻痹。实验室检查：1。脑脊液检查：大多数正常，但少数可能有轻微增加的蛋白质。2.血液生化：血肌酶谱基本正常。它可能在进行性疾病中增加。尿液中的肌酸可以稍微增加，而肌酐排泄可以减少。3.免疫检查：血液中免疫球蛋白和补体均在正常范围内。少数患者血清球蛋白升高，这可能与组织和细胞坏死有关。34，Shy等人发现，206名ALS患者中有4.8%有低蛋白血症，而超过45%为IgM。Pestronk等人可以在42/74的散发性ALS患者中检测到抗石棺GM1和GD1b抗体。抗神经节苷脂抗体滴度的增加也可以在其他周围神经病