第二十一章 移植免疫AA

1、第二十一章 移植免疫,教学要求： 1、掌握直接识别、间接识别、宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应的概念，以及直接、间接识别的比较和移植物抗宿主反应的条件。 2、熟悉移植的分类及同种异基因移植排斥反应的机制、类型和防治原则。 3、了解移植免疫新进展。,移植（transplantation):指应用异体或者自体正常细胞、组织、器官置换病变的或者功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能的治疗方法。 移植免疫（transplant immunity）： 指机体接受其他个体的细胞、组织或器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答。,一、概述,Joseph E. Murray 1/2 of

2、the prize USA Brigham and Womens Hospital Boston, MA, USA b. 1919,for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human disease,Joseph E. Murray, E. Donnall Thomas,1990,E. Donnall Thomas 1/2 of the prize USA Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA

3、b. 1920,墨里|托马斯,首创人类肾移植术,首创人类骨髓移植术,移植分类,根据移植供、受者间的遗传背景差异，移植分为4种基本类型： 自体移植： 同系移植： 同种异基因移植或同种异型移植： 异种移植：,第一节同种异体器官移植排斥的机制,一、 介导同种移植排斥反应的抗原,1. 主要组织相容性抗原（MHC抗原）,组织相容性基因（MHC）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（MHC抗原）诱导移植排斥反应。,次要组织相容性抗原（mH抗原）,性别相关的mH抗原 常染色体编码的mH抗原,其他参与排斥反应发生的抗原： ABO血型抗原、组织特异性抗原,第一节同种异体器官移植排斥的机制,二、 T细胞识别同种抗

4、原的机制,直接识别 受者的同种反应性T细胞直接识别供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC分子复合物。,2. 间接识别 受者的同种反应性T细胞识别受者APC表面抗原肽（供者）-受者的同种MHC分子复合物。,受,三、 移植排斥反应的效应机制,1. 针对移植物的细胞免疫应答效应：排斥反应中起关键作用，CD4+Th1是主要效应细胞。,2. 针对移植物的体液免疫应答效应： CD4+Th2被活化后辅助B细胞分化为浆细胞产生针对同种异型抗原的特异性抗体，在超急性排斥反应中发挥重要作用。,3. 参与移植排斥反应的非特异性效应机制：固有免疫应答的发生先于特异性免疫排斥反应。,第二节 移植排斥反应的类型,1、宿主

5、抗移植物反应 （Host versus graft reaction， HVGR） 1) 超急性排斥反应 hyperacute rejection 2) 急性排斥反应 acute rejection 3) 慢性排斥反应 chronic rejection 2、移植物抗宿主反应 （graft versus host reaction，GVHR ）,二、移植物抗宿主反应 （graft verus host reation,GVHR）,移植物中存在的一定数量（供者）淋巴细胞，识别受者的同种异型抗原诱发针对受者的排斥反应，称为移植物抗宿主反应 (GVHR)。 GVHR主要见于骨髓移植后，也见于胸腺、小

6、肠和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时。 GVHR的发生条件： 移植物中含一定数量成熟淋巴细胞，尤其是成熟T细胞。 宿主的免疫功能状态低下（被抑制或免疫缺陷）。 供、受者间组织相容性差。,移植物抗宿主病,GVHR可损伤宿主组织和器官，引起移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)。 急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡。 慢性GVHD引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。 为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的HLA配型，或预先清除供者骨髓中成熟T细胞。,

7、第三节 植排斥反应防治原则（熟悉）,防治同种异型移植排斥反应的基本原则: 供者与受者间HLA尽可能相符，以降低移植物组织 抗原的免疫原性； 非特异性抑制受者的免疫应答； 诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。,（一）选择合适的供者,尽可能选择与受者HLA型别相近的供者。各HLA基因座在诱导排斥反应中的重要性依此为HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A。,(二)移植物和受者的预处理,移植物预处理,受者的预处理,清除过客白细胞,血浆置换 受者脾切除 免疫抑制疗法,（三）免疫抑制治疗,1) 免疫抑制药物：抗增殖药物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯），抗淋巴细胞制剂（ALS、ALG、ATG），抗T细胞单抗（抗C

8、D3、CD4、CD8单抗），抗细胞因子单抗（IL-2Ra）。 2) 清除预存抗体： 血浆置换 3) 其他免疫抑制疗法： 全身、局部照射,（四）移植后的免疫监测,1 淋巴细胞亚群比例及功能 2 免疫分子水平的测定,非特异性免疫监测指标：T细胞计数、自身淋巴细胞转化 CD4+/CD8+比值、sIL-2R 特异性免疫监测指标： CTL、ADCC、微细穿刺病理活检,第四节 器官移植相关的免疫学问题,（一）诱导同种移植耐受 1 封闭同种反应性TCR 2 阻断共刺激信号 3 供者特异性输血（DST） 过继输入Treg 过继输入未成熟DCs 定向Th细胞的分化 阻断效应细胞向移植物局部浸润,第四节 器官移植

9、相关的免疫学问题,（二） 排斥反应的特殊情况,缺少血管、淋巴管 屏障 免疫原性弱 组织细胞表达FasL,免疫豁免区,器官移植相关的新进展,3. 异种移植的实验研究,表达人CD46、CD55和CD59等 敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因,4. 造血干细胞移植 （Hematopoietic stem cell transplantation),移植免疫学相关的其他领域,组织工程 学 在波士顿麻省大学医院， 由 JPVacanti首先创制了 应用组织工程技术生产的软骨细胞系。 中国青年学者曹谊林博士 在 V acanti的实验室中， 于1996年在世界上第一个成功地 在裸鼠身上培养制成了人形耳廓软骨支架。,5 再 生 医 学,供器官严重不足又催生了再生医学。再生医学，是指利用生物学及工程学的理论方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官，以修复、再生和替代受损的组织和器官的医学技术，为组织与器官损伤提供了全新的治疗方法。 目前已有多种人工皮肤产品应用于临床治疗，组织工程骨和软骨在国内已初步应用到临床，人工器官的实验研究一扩展到人工肝、小肠、心脏瓣膜、气管、食管等。,6诱导特异性免疫耐受 诱导特异性免疫耐受，可阻止感染的发生以及肿瘤的复发、新发，是目前移植界研究