《慢性粒细胞白血病》PPT课件

1、慢性粒细胞白血病2016NCCN指南，发病率占成人白血病15%，全球发病率1/10万人。 我国发病率为0.39-0.55/10万人，该病见于各年龄组，我国CML患者比西方年轻，西方国家的中位发病年龄为6.7岁，国内一些地区的传染疾病调查显示CML的中位发病年龄为45-50岁。 男性比女性高，男女之比为32。 到酪氨酸酶阻化剂(tki )的靶向治疗，中位生存期为57年。 CML的诊断参照WHO 2008造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准。 诊断标准：典型的临床表现可确诊为Ph染色体合并BCR-ABL融合基因阳性。 患者患有骨髓增生性肿瘤(MPN； 真性血红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤

2、维化)虽然具有慢性粒细胞白血病的临床特征，但没有BCR-ABL1，称为“Ph阴性”或者“非典型CML”，这些个患者预后比bcr-abl1-阳性CML差。 CML分期： (1)慢性期：外周血或骨髓中原始细胞球1000109/L )治疗中出现基于Ph细胞球的其他爱沙尼亚克朗性染色体异常，进行性脾脏增大和白细胞计数增高。 (3)突变期：相当于外周血或骨髓中原始细胞球0.20的骨髓活检原始细胞球聚集而成的髓外原始细胞球浸润。 CML的预测后评估，2011年，欧洲的治疗和预后研究评价(EUTOS ) (仅根据嗜碱粒细胞在血液中的比例和脾脏的大小)的开发及其预测性在2060例伊马替尼线的联合化学疗法治疗研

3、究中被证实。 本研究预测，比起Sokal和Hasford分数，EUTOS分数在1.8月内将达到CCyR概率和5年的PFS。 然而，其他研究者的后续研究未证实EUTOS分数的预测价值。 治疗、慢性期CML的初期治疗伊马替尼(400 mg是每天1次)还推荐的第一线治疗(级别1 )是新诊断患者的CP-CML。 根据FDA最近认可的内罗毕(300 mg天2次)和达沙替尼(100 mg天1次)，指南中也包括尼罗替尼和达沙替尼作为第一线治疗方案(1种)被新诊断的患者。 该提案基于长期随机实验的数据显示，达齐替尼和尼罗河齐替尼在某些点比伊马替尼有更好的细胞遗传学、分子反应率和更低的疾病进展率。 enestn

4、d和DASISION的初步数据和研究表明，高风险患者可能优先从达替尼或尼罗地尼中受益，因为这与这些个患者中病情恶化的风险有关。 一般来说，选择一线治疗取决于恢复库斯科、医生经验、患者年龄、耐受能力和并发症。 达替尼和尼洛替尼在前期有较好的疗效，因此潜在毒性差异可能有助于第二代TKI在伊替尼后的治疗选择。 例如，内罗毕的肺部疾病史和胸腔积液的风险患者优先。 达替尼可能优先用于有心律不齐、心脏病、胰腺炎、高血糖病史的患者。 最近的数据显示，新诊断的患者对尼罗地尼和达替尼的疗效优于高剂量伊替尼，目前不推荐高剂量伊替尼作为新诊断的CML患者的早期治疗。 NCCN成员机构认为这不是新诊断出干扰素的CML

5、患者的初期治疗。 虽然异体HCT是慢性粒细胞白血病患者的潜在根治方法，但TKI治疗的优异结果挑战了异体HCT作为一线治疗的地位。 异体HCT的广泛应用受到供体可用性和老年患者的高毒性作用的限制，在许多中心年份被限制在6.5岁以下。 供体来源的持续进步(如供体脐血无关)、更准确的供体HLA适合性、毒性更小的方案扩大了同种异基因HCT的应用。 IRIS长期随访： 8年无事件成活率(EFS )、FFP和OS分别为81%、92%、85%、主要分子学反应(MMR )率由6个月的24%变为1.2个月的39%，预计8年随访的最佳MMR率为86%。但是，在一年的研究中，干扰素对伊马替尼的交叉率高(90% )，

6、因此伊马替尼治疗的生存利益在IRIS中没有显示。 对于新诊断的患者，早期大剂量伊马替尼诱导了比标准剂量伊马替尼更快的CCyR和MMR，但在1.2月内没有显著性差异。 目前，任何研究都证明伊马替尼为800毫克，没有低于标准量的疾病进展率。 大剂量伊马替尼与停药、减量有关，有3级和4级副作用。 然而，数据显示，承受高剂量伊马替尼的患者比接受标准剂量伊马替尼的患者可以达到更高的反应率。 我们可以根据对TKI的治疗反应来考虑对CML患者的治疗反应评估标准、治疗方案的调整、对CML患者的治疗反应评估标准、对CML患者的治疗反应评估标准、对CML患者的治疗反应评估标准、对CML患者的治疗反应评估标准等。

7、Omacetaxine是对药物耐受力和/或不能承受2个以上tki治疗的患者的选择。第二代TKI的选择、22222222222222652 f 317l/v/I/c、V299L、T315A :内罗地尼治疗容易取得临床效果Y253H、E255K/V、F359C/V/I :达替尼、伊马替尼一般耐受力好。 常见的3级或4级血液学毒性为中性白血球减少和血小板减少。 最常见的非血液不良反应有胃肠障碍、水肿、皮疹和肌肉骨骼问题，但这些个不能成为终止治疗的原因。 据报道，皮肤色素减退也是伊马替尼的良性副作用，如果停药或减量的话是可逆的。 最近的报告显示，慢性疲劳(与肌肉骨骼疼痛和肌肉痉挛最相关)也影响生活质量

8、。 低磷血症和骨密度降低已出现在部分患者身上。 最近的实验表明，伊马替尼的长期治疗与充血性心力衰竭(CHF )和心脏毒性有关。 对MD Anderson癌症中心伊马替尼治疗的1276例近期分析显示，中位随访4.7个月，2.2例(1.7% )患者在伊马替尼治疗期间有慢性充血性心力衰竭。 在这些个患者中，治疗前的心脏毒性药物为1.3例。 作者结论接受伊马替尼的患者极少出现慢性充血性心力衰竭，其发病率相似。 过去心脏病史的患者要仔细监测。 积极药物治疗被推荐给有症状的患者，心电图(ECG )应考虑应用于联合使用延长QT期药物的患者。耐尼替尼是选择性高的BCR-ABL1酪氨酸酶阻化剂，比耐尼更有效(耐

9、尼替尼耐受力细胞球株的有效性为2050倍，耐尼替尼敏感细胞球株的有效性为3.7倍)。 根据ENESTND试验的结果，FDA于2010年6月批准内罗尼替丁(300 mg为每天2次)新诊断Ph CP-CML成人患者的第一线治疗。 内罗替尼很少体液潴留、水肿、肌肉痉挛。 中性白血球减少和血小板减少(3-4级)仅在CP-CML患者的29%中有报道。 在17%、8%、16%、12%的CP-CML患者中分别观察到3级或4级脂肪酶和胆色素升高、低磷血症、高血糖。 既往胰腺炎患者血清脂肪酶上升的风险更大。 但是，这些个异常是暂时的，没有临床症状。 QT期延长是非血液学副作用。 尼罗河替换尼的标签条包含了延长Q

10、T期风险的黑框警告，而接收心源性突然地死亡尼罗河替换尼患者已有报道。 电解质异常在内罗毕开始治疗前必须矫正并定期监测。 必须避免延长QT期间的药物。 心电图应注意监视屏QT期间治疗前、尼尼替丁治疗后每7天及接触剂量调整时。 内切尼可能与包括外周动脉闭塞性疾病(PAOD )在内的血管不良事件的风险增加有关。 尼罗替尼治疗前应评价患者存在的PAOD和血管危险因素。 如果存在PAOD，内罗毕必须永久禁用。达替尼是有效的口服小分子酪氨酸酶阻化剂，可抑制ABL1和SRC家族激酶。 达替尼可以将活化和非活化的ABL1激酶结构区的构象结合到云同步上。 因此，达萨奇尼对几乎所有的伊马替尼耐受力BCR-ABL1

11、突然变异都有效，除去了T315I。 达替尼的毒性耐受力很高。 非血液学副作用为从轻度到中度和血细胞减少，用量调整可以联特罗尔。 在QT期间延长药物的患者必须考虑心电图。 达替尼显着，但与可逆血小板聚集有关，部分患者可能出血。 胸腔积液是达替尼的副作用。 既往心脏病史患者、高血压患者，以及每天给药2次的达沙置换尼增加了胸腔积液的风险。 可逆性肺动脉高压已经很少见，但作为严重的副作用，肺动脉高压一经证实，达替尼必须永久停止。 最初的接触剂量是沙丁鱼100毫克，CP-CML和140毫克，推荐一天治疗一次AP-CML或BP-CML。 但是，最小有效量还没有在随机临床试验中确定。 根据病例报告和回顾性分

12、析的数据，低剂量达沙置换尼可能具有与标准剂量类似的疗效。 在、和巴拿马最常见的非血液学毒性不良反应是皮疹(34% )、皮肤干燥(32% )、腹痛(22% )。 血小板减少(37% )、中性白血球减少(19% )、贫血(13% )是最常见的血液学毒性。 临床胰腺炎停止治疗使用ponatinib治疗的患者的报告。 建议常规监测血清脂肪酶(前两个月每两周，并每月一次，或根据临床指标)。 可能需要减少接触剂量或中断。 血小板减少、中性白血球减少，对胰腺炎患者进行了早期治疗的典型报道和剂量调整管理。 肝毒性、肝衰竭、死亡已在ponatinib治疗的患者少见报道。 心血管事件发生在没有心血管病危险因素(高

13、血压、糖尿病、心肌缺血、高脂血症史等)的患者。 心血管危险因素(糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟、雌性激素的使用)必须在ponatinib治疗前识别并特罗尔。 应监测患者血栓塞栓塞和血管阻塞的证据。 出现新血管阻塞和恶化的心力衰竭ponatinib必须立即中断或停止。 有心血管危险因素的患者应咨询心脏病专门人才。 推荐的初始接触剂量为，4.5毫克每天一次ponatinib。 ponatinib的剂量强度与不良事件的风险增加有显着关系，因此剂量调整需要不良事件的管理。 分析ponatinib的接触剂量和接触剂量强度对患者临床治疗效果的影响做评估PACE研究显示，接触剂量强度是1.2月时MCyR的显着预测因子。 但是，在低剂量组观察到了显着的反应。 MCyR效率被估计为约75E毫克、600毫克、3.0毫克。 因此，早期接触剂量为3.0毫克可能是更安全有效的心血管危险因素患者的接触剂量。 初期接触剂量不足4.5毫克的ponatinib的安全性和有效性用随机临床试验进行了评价。 大量研究证实，TKI早期(3、6和1.2个月)的细胞遗传学或分子学反应程度与患者长期无疾病进展生存(PFS )和总生存(OS )有显着相关性：治疗3个月时国际标准化bcr-abl(bcr-ablis ) 的10%早期作为识别预后不良患者的