稳定性冠心病患者降脂治疗[2]剖析.ppt

1、冠心病患者的降脂治疗策略,首都医科大学附属北京友谊医院 心脏中心 南芳,一、什么是血脂代谢异常?,什么是血脂？,什么是血脂？,血液中的血脂-脂蛋白形式,VLDL,血脂不溶于水,以脂蛋白的形式运输： 血脂+载脂蛋白=脂蛋白,外壳:载脂蛋白、游离胆固醇、 磷脂 核：胆固醇酯、甘油三脂,脂蛋白的大小（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,极低密度脂蛋白,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),中间密度脂蛋白,低密度脂蛋白（sLDL）,脂蛋白(a)

2、,高密度脂蛋白,LDL-C升高危害最大,LDL-C将胆固醇从肝脏转运到动脉壁 促使胆固 醇在动脉壁内沉积 促进动脉粥样硬化 的发生 增加心脑血管病的危险 （坏胆固醇）,HDL-C将胆固醇转运到肝脏进行降解 防止动 脉粥样硬化的发生 降低心脑血管病危险 （好胆固醇）,甘油三酯,近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致sLDL-C增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬化脂蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。 极度升高引起急性胰腺炎,乳糜微粒 富含甘油三酯脂蛋白 极低密度脂蛋白、 中间密度脂蛋白,什么是血脂异常？,什么是血脂代谢异常？,血脂代谢异

3、常指血浆中胆固醇和/或甘 油三酯升高和/或HDL-C降低,俗称高脂血症。,甲状腺功能低下（胆固醇高） 糖尿病（甘油三酯高） 慢性肾病和肾病综合征（胆固醇高） 阻塞性肝胆疾患（胆固醇高） 胰腺炎（甘油三酯高） 乙醇中毒（甘油三酯高） 特发性高血钙 退行球蛋白血症(多发性骨髓瘤,红斑狼苍等) 口服避孕药,血脂异常病因,原发性血脂异常 ：遗传基因缺陷、环境因素 继发性血脂异常：,血脂从哪里来？,胆固醇,内源性：肝脏合成（主要）,外源性：食物中饱和脂肪酸和胆固醇（动物内脏、 蛋黄、奶油、肉类）,甘油三酯：,合成部位：肝脏、脂肪组织、小肠,原料：食物中淀粉、脂肪,二、血脂异常的危害 -致动脉粥样硬化,动

4、脉粥样硬化的危险因素,可改变的因素 血脂异常 吸烟 高血压 糖尿病,不可改变的因素 年龄 男性45岁 女性55岁 性别 （男性） 遗传 早发心血管病家族史,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇

5、水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,胆固醇与冠心病的相关性,150 125 100 75 50 25 0,ESC2010 报告欧洲经验：心血管病可防可控,研究发现，CVD死亡率下降40%归功于胆固醇管理,北京冠心病死亡显著增加，77源于胆固醇水平的增高,增加了18

6、22例死亡,危险因素的增加 胆固醇 77% 糖尿病 19% BMI 4% 吸烟 1%,2000,1984,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,IMPACT Model分析：1984-1999年北京冠心病死亡变化,治疗 药物与血运重建的干预预防 推迟了642例死亡,中国血脂异常人群已达到1.6亿！,三、调脂治疗 首要目标降低LDL-C,治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素,*反式脂肪酸升高LDL-C，不宜多摄入。氢化植物油，可延长食品的销售期。 酥饼，油炸食物，快餐、人造黄油。,系统分析30年间有关降胆固醇治疗影 响

7、冠心病死亡率的所有随机对照研究结果: 1.他汀类药物组（13个试验） 2.烟酸类药物组（2个试验） 3.贝特类药物组（12个试验） 4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验） 5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验） 6.激素类药物组（8个试验） 7.饮食控制治疗组（16个试验） 共计6个临床试验，涉及万余 名受试者。 （Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）,早期降脂药物临床研究汇总分析,荟萃分析的结果,（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的 效应; （）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显 降低; （）只有他汀类组能显著降低总死亡率. 他汀问世逾20年来，一系列

8、大型临床试验及无数患者的临床应用数据见证了其为降低人类心血管疾病（CVD）风险所立下的卓越功勋，也奠定了他汀在CVD防治中的基石地位。,纵观NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者， LDL-C100mg/dL

9、,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,为什么对CHD患者，指南推荐的LDL-C目标值越来越低？,临床终点的循证证据 动脉粥样硬化的病理生理机制,50,70,90,110,130,150,170,190,4S,LIPID,CARE,HPS,研究开始和结束时的LDL-C 水平 (mg/dL),辛伐20-40 mg,普伐40 mg,普伐40 mg,辛伐40 mg,8.7%,10.2%,12.3%,19.0%,他汀组事件发生率*,27%,24%,24%,34%,相对风险降低*,*引用的终点（非主要终点）: 4S and TNT=冠心病死亡、非致命性心梗

10、、心脏复苏; LIPID, CARE, and HPS=冠心病死亡和非致命性心梗. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. NEngl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Co

11、llaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.,他汀 vs. 安慰剂,早期安慰剂对照研究均显示：他汀对稳定性冠心病患者获益确切,降LDL-C：他汀与冠心病一级预防,0,LDL-C (mg/dL),CHD events (%),y=.0599x 3.3952 R2=.9305 P=.0019,2,4,6,8,10,ASCOT-AT,ASCOT-P,AFCAPS-P,AFCAPS-LO,WOSCOPS-PR,WOSCOPS-P,CARDS-AT,55,75,95,115,135,155,175,195,CARDS-P,阿托伐他汀,普伐他汀,安慰剂,洛伐他汀,Ad

12、apted from OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.,AT=atorvastatin; LO=lovastatin; P=placebo; PR=pravastatin.,LDL-C (mg/dL),50,70,90,110,130,150,170,190,210,CHD events (%),5,10,15,20,25,30,y=0.1629x 4.6776 R2=0.9029 P.0001,30,4S-P,LIPID-P,HP

13、S-P,CARE-P,LIPID-PR,4S-S,HPS-S,CARE-PR,PROVE IT-PR,PROVE IT-AT,ALLIANCE-AT,ALLIANCE-UC,辛伐他汀,常规治疗,0,阿托伐他汀,普伐他汀,安慰剂,Modified from OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.,AT=atorvastatin; P=placebo; PR=pravastatin; S=simvastatin; UC=u

14、sual care.,降LDL-C：他汀与冠心病二级预防,TNT 80mg,其后的他汀研究，需要回答的问题：对稳定性冠心病患者，the lower, the better？,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,25 20 15 10 5 0,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8

15、),？,开始入选 1998年1月,停止入选 1999年11月,研究结束 2001年12月,平均随访3 年,阿托伐他汀 10-80 mg/d （平均剂量24mg/d）,常规治疗 (n=800),thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228, and data on file, VG Athyros.,有冠心病的高胆固醇血症患者 (n=1600) (经过6周低脂饮食 LDL-C 100mg/dL2.59 mmol/L),GREACE研究：针对CHD患者，在希腊进行的独立研究,主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳

16、定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、脑卒中,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总 死亡率,冠脉 死亡率,非致死性 心梗,不稳定 心绞痛,PTCA/ CABG,充血性 心力衰竭,脑卒中,阿托伐他汀24mg： 降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,TNT研究：阿托伐他汀积

17、极治疗，CHD患者是否获益更多？,中位随访时间4.9年,N=10001,阿托伐他汀 80 mg/天,阿托伐他汀 10mg/天,有CHD病史 LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),随机、双盲,到首次发生严重心血管事件的时间： 冠心病死亡 与操作无关的非致死性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中,主要终点,患者群,Modified from LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低，进一步降低事件风险,主要心血管事件累积发生率

18、,相对危险 降低22,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中,时间(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),HR=0.78(95%CI 0.69,0.89) P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S

19、,HPS-S,HPS-P,25 20 15 10 5 0,S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80 mg,TNT：阿托伐他汀10 mg,辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C, mg/dL (mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)，仍可显著获益,斑块进展过程：传统的基于动脉造影的模型,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(sup

20、pl):12H-17H,不稳定性心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,这一模型只能代表早期的、传统的基于动脉造影的结果。事实上，动脉粥样硬化斑块通常首先会往管腔外生长，血管出现代偿性的扩张，所以在病变早期管腔可能并不狭窄；随着病变的进展，血管失代偿，才会在动脉造影中观察到管腔狭窄。,稳定性冠心病 稳定的斑块,Circulation 2004;110:928-933稳定性心绞痛患者也会发生斑块破裂,235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定性心绞痛(SAP, n=113) 检测手

21、段：IVUS,患者(%),69%,31%,20%,6%,在糖尿病患者中，斑块更容易出现破裂。,多项研究显示：稳定性心绞痛患者中斑块破裂的发生率可高达约30%,均用IVUS检测，冠脉中至少一个斑块破裂的发生率： 30% International Journal of Cardiology 2007;114:78-82 32.5% Circulation 2003;108:2473-2478 22% J Am Coll Cardiol 2002;40:904-910,多个不稳定斑块：稳定性心绞痛患者中可能存在,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6,结论：

22、在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。,对稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块？,ESTABLISH研究：阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转,Circulation. 2004;110:1061-1068,阿托伐他汀 n=24,-13.1,与基线比显著逆转 P0.0001,常规治疗组 n=24,与基线比显著逆转 P=0.0276,8.7,p0.0001,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,一项在日本进行的降脂药物逆转斑块的研究。70例ACS病人随机分

23、组接受阿托伐（20mg/d）或常规治疗6个月，治疗前病人LDL-C的平均水平124mg/dl，治疗后在常规治疗组和强化治疗组分别降低至119mg/dl和70mg/dl。,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显 著进展P=0.001,-0.4%,REVERSAL研究：阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展,一个多中心、随机、双盲、平行组研究。该研究除了第一次主要比较两种他汀药物，还首次使用血管内超声对动脉粥样硬化进行前瞻性研究。,虚线为平均值 95% 可信区间

24、的上限和下限,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,LDL-C降低幅度50%，方能阻断斑块进展,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,-80,-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,%LDL-C改变,动脉粥样硬化斑块改变.mm3,两个治疗组 (阿托伐他汀，普伐他汀，N=502),20,斑块体积变化, mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),阿托伐他汀组 (n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅

25、度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,REVERSAL：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化 (%),P0.001,普伐他汀,阿托伐他汀,REVERSAL研究：阿托伐他汀强效降低CRP，是稳定斑块的重要机制,降

26、脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 ,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块,介入前、介入后8小时、24小时检测 CK-MB/ TnI / 肌红蛋白,阿托伐他汀组 (n=76) 40 mg/d 7 d,安慰剂组 (n=77),153 例病人 稳定心绞痛接受择期手术 既往未使用他汀,开始：2002. 9,结束：2004.3,主要终点：心肌梗死的发生 （CK-MB2XUNL）,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,ARMYDA-1

27、:阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？,前瞻性、随机、双盲、对照研究,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678,P=0.006,P=0.001,1-2ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,CK-MB,肌钙蛋白,50,阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组,2-5ULN,提示阿托伐他汀干预或许能减少术后不良事件。,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但

28、是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南,ESC 稳定性心绞痛治疗指南： 专门论及阿托伐他汀的降脂外作用,2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabe

29、tes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,该专家共识指出，在众多危险因素中，胆固醇水平升高在动脉粥样硬化的发生、发展和临床结果中起决定性的作用；所以积极降低LDL-C仍然是首要的治疗目标。,血脂异常危险分层,*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,血脂异常者开始调脂治疗的TC和LDL

30、-C值及目标值,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,2007年中国成人血脂异常防治指南推荐： 冠心病患者的降脂治疗要更积极,这里的冠心病等危症包括：（1）有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化：缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA等）；（2）糖尿病；（3）有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，10年危险20%。 “缺血性心血管病”，包括冠心病和缺血性脑卒中,2007年WHO心血管病预防指南明确要求：他汀治疗要长期坚持，坚持终生,坚持长期强化治疗（积极降脂治疗）有助于伴高胆固醇血症的冠心病患者达到NCEP治疗目标（95%达标

31、），并显著降低心血管病残率、冠脉死亡率、卒中和总死亡的风险(4359%)。,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,长期强化治疗，获益显著,2009 ATP值得期待,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023 NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497 NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,2009,ATP,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者，

32、 LDL-C100mg/dL,CHD患者，如基线 LDL-C100mg/dL, 可选择使 LDL-C70mg/dL,？,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT ARMYDA-1* GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLES REVERSAL SAGE TREADMILL Vascular Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe,糖尿病亚组 ASCOT-LL

33、A TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究： 超过400项临床研究项目 入选患者超过80,000名,阿托伐他汀，在CHD患者中积累了广泛的循证证据,阿托伐他汀的多效性证据：进一步积累,阿托伐他汀可作为心衰的补充治疗：对氧化应激、血管重构和内皮功能的作用（Atorvastatin Therapy in Compensated Heart Failure: Effects on Oxidative Stress, Remodelling, and Endothelial

34、Function） 阿托伐他汀通过Lrp5/Wnt通路抑制高胆固醇血症诱导的肾小球增生和基质生成（Atorvastatin Inhibits Hypercholesterolemia-Induced Glomerular Proliferation and Matrix Production Via the Lrp5/Wnt Pathway） 代谢综合征患者中，阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应（Dose Response Effect of Atorvastatin on Biomarkers of Oxidative Stress and Inflammation

35、 in Subjects With Metabolic Syndrome）,ACC 2008快讯：血脂领域聚焦,AHA 2008 芝加哥，美国 (3.28- 4.1),DUAAL研究：在稳定性心绞痛患者中，阿托伐他汀积极治疗能强效且持续的减少缺血事件,随机、双盲、多国参与研究 稳定性心绞痛患者(n=311)，阿托伐他汀80mg，随访26周,与基线相比，阿托伐他汀80mg： 降低平均缺血事件次数近70% 降低总的缺血持续时间超过60% 60%的患者至研究结束时所有缺血事件彻底消除,ENHANCE研究：依折麦布+辛伐他汀并无额外获益,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720) 随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs. 辛伐他汀80mg依折麦布10mg 主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年 结果：尽管依折麦布组可以显著降低LDL-C和CRP，但两组间主要终点无显著差异,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,颈动脉IMT平均改变(mm),辛伐他汀 /依折麦布,辛伐他汀,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,ENHANCE研究ENHANCE的讨论：Statins Rema