甲基丙二酸血症发病机制#优质严选

1、血甲基丙二酸病的发病机制个人资料甲基丙二酸尿症又称甲基丙二酸血症，英文名称： methylmalonic academia，MMA为常染色体隐性遗传。 临床主要发生于早期婴儿期，增加了严重的间歇性酮中毒、血和尿中甲基丙二酸。 根据甲基丙二酸coa转换酶的缺陷可分为Mut0完全缺失和Mut1缺失，其中最严重的是Mut0型。认识的人1、甲基丙二酸尿症是遗传性有机酸代谢紊乱中最常见的疾病，为常染色体隐性遗传病2、本症阻碍了从甲基丙二酰coa到琥珀酰coa的甲基丙二酸和琥珀酸的异构化作用，体内的甲基丙二酰coa、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，引起一系列的神经系统障碍3、重症病例能引起酮中毒、低血糖、高

2、血压阿摩尼亚、高甘氨酸血症，新生儿、乳幼儿期的病死率高4 .目前发现了7种不同的酶催化剂缺陷类型，根据VB12试验治疗是否有效，临床分类为VB12有效类型和无效类型5、近年来，由于发现发育良好、无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者临床表现个体差异较大，临床诊断困难，确诊需要有机酸分析6 .尿酮体测定、血气分析、血气阿摩尼亚、血糖、心肌酶催化剂谱等常规生化检查也有助于诊断7.VB12有效型患儿采用VB12长期维持接触剂量，每周肌肉注射1 mg或每日口服1020 mg8、给重症患儿提供低蛋白、高热量的饮食联特罗尔，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围9、急性酸中毒发作时以补液、酸中毒纠正为主，必要时

3、腹腔透析或肾透析，以保证云同步高热量供应，减少生物蛋白分解1.0、甲基丙二酸尿症的预后取决于病型，要发现早晚和长期治疗三个方面，提高患儿的成活率和生活质量，要提高认识，及早发现，及早治疗。病因分析糖尿病的病因复杂。 遗传性甲基丙二酸尿症包括甲基丙二酰coa转换酶酶催化剂蛋白(mutaseapoenzyme，mut )缺陷及其辅酶钴胺(维生素B12 )代谢缺陷，均为常染色体隐性遗传。 甲基丙二酰coa转换酶的查询密码基因位于6p21，以往发现1.0种类变异，常出现导致氨基酸交换的错误变异。 转换酶的完全缺陷为mut0型，部分缺陷为mut-型。 钴胺代谢障碍是由于腺嘌呤核苷钴胺(AdoCbl )合

4、成缺陷腺粒体钴胺还原酶催化剂(mito2chondrialCblreductase，CblA )不足，其基因为4q31.21和腺粒体钴胺腺嘌呤核苷转换酶(mitochodolidcobalamidee，Cbl甲基丙二酰辅酶a转换酶辅酶b )不足，其基因定位为12q 2.4，3种是细胞球胞浆和溶酶体钴胺代谢紊乱引起的腺嘌呤核苷钴胺和钴胺(MeCbl )合成缺陷(CblC、CblD、CblF )。 mut0、mut-、CblA和CblB型患者临床表现相似，只有甲基丙二酸尿症。 CblC、CblD、CblF型患者的生化特征为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。 根据患者对维生素B12的治疗反应，临床

5、分为维生素B12反应类型和非反应类型。 维生素B12反应类型的患者多为补酶催化剂合成缺陷，Cb1A、CblC、CblD、CblF型多为维生素B12反应类型，Cb1B型的半数患者维生素B12有效。 维生素B12不反应类型多为转换酶缺陷。除上述遗传缺陷外，钴胺缺陷、慢性胃肠和肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗还会导致维生素B12不足，引起甲基丙二酸尿症。 母亲长期摄取维生素B12的不足引起胎儿维生素B12的不足，不仅引起母亲的恶性贫血，还引起婴儿的继发甲基丙二酸尿症、造血功能故障、神经系统的发育异常。对173例新生儿尿甲基丙二酸及其母亲的血浆维生素B12和同型半胱氨酸浓度进行调查，出生6周以内的新生

6、儿尿甲基丙二酸浓度与母亲的血维生素B12水平呈负相关，与母亲的血液同型半胱氨酸浓度呈正相关。发病机制甲基丙二酸是甲基丙二酰coa的代谢产物，正常在甲基丙二酰coa转换酶和维生素B12的作用下转化琥珀酸，参与三羧酸的循环。 甲基丙二酰coa转换酶缺陷和维生素B12代谢障碍可引起甲基丙二酸、丙酸、甲基柠檬酸等代谢物异常蓄积、琥珀酸脱氢酶活性降低、腺粒体能量合成障碍、神经、肝脏、肾脏、骨髓等多器官损伤。 患者脑组织病理分析显示：脑萎缩，弥漫性胶质膜增生，星形细胞球变性，脑出血，苍白球坏死，丘脑和内脏细胞球水肿，与腺粒体功能不良有关。病理解剖发现患儿胶质膜反应性增生，深部皮质、小脑颗粒层与胶质细胞球发

7、育不良，小脑、脑干、颈髓鞘化延迟。 另外在解剖检查中发现了肾脏、肺血栓性毛细血管病、肝脏弥漫性脂肪变性、骨髓巨大血红细胞增殖，严重的胃黏膜发育不良和胃炎。 这些个的表现部分是由胎儿期代谢紊乱引起的损害，部分是由出生后的有机酸毒性损害引起的。临床表现生病。mut0型患者发病最快，80%在出生后数小时至1周内发病，如急性脑病症状如：拒乳，为呕吐、脱水、昏迷、痉挛、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率极高，预后差。 mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在出生后1月以后发病，Cb1C和Cb1D从新生儿期到成人期发病者均有报告，Cb1F的报告很少。发作的诱因：部分患者急性发病或间断发病，以发热、感染、饥饿、

8、疲劳、外伤等应激状态增加飞机机身能量需求，高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质劳氏紫、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸积累，丙戊酸、大环内酯类药物引起左卡尼汀消耗一般表现：患者临床表现常无专一性，常误诊为一般围生期脑损害、败血症、急慢性脑病或脑变性，常出现喂养困难、呕吐、呼吸急促、痉挛、肌张力异常、困倦、智力、运动迟缓或倒退，急性期昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症患者神经系统异常各不相同，智力运动比婴儿期迟缓、肌张力低下，重排酶催化剂缺陷患者比钴胺代谢紊乱患者神经系统损伤快，严重。 少数钴胺代谢紊乱引起的良性甲基丙二酸尿症患者可于成人后发病，终生不发病。 重症患者由于免疫

9、功能降低，易并发皮肤念珠菌感染，常见口角、眉梢眼角、会阴部裂纹和红斑。 随着代谢障碍的康特罗尔，患者的皮肤障碍正在恢复。其他表达方式：尿甲基丙二酸症常常会引起多脏器障碍。 患者肝脏明显肿胀，肝功能异常。 骨质疏松症是常见的，严重时会引起骨折。 肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾功能损害也时常有报道。 重症患者合并溶血尿毒综合征表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。 患者血液系统异常多见，巨幼细胞球性贫血、粒细胞减少、血小板减少，严重时甚至出现骨髓抑制。 少数患者合并口炎、舌炎、眼角膜溃疡、短暂性糖尿病等异常。 患甲基丙二酸尿症的婴儿长得很像，如：

10、高额，鼻肌宽，有内窥镜赘肉、三角口。 患者个人差异很大，同样缺陷的同胞轻重不同。影像学异常：在甲基丙二酸尿症患者的脑CT、MRI扫描中常见的对称性基底节障碍，以苍白球障碍为主。 乳婴儿子患者白质发育迟缓，老年人脑白质变性早期出现，随着病情的发展出现弥漫性脑萎缩。 患者出生后第1个月脑影像学正常或白质变薄，1岁左右中重度脑萎缩和白质发育迟缓。 典型患者弥漫性幕出现白质水肿和髓鞘化不良，弥漫性颅内血管硬化可能引起脑积水。 白质损伤可能与甲基化功能不良、非性生理脂肪酸毒性有关。 胶质膜增殖与同型半胱氨酸对内皮的毒性有关。病理分析(1)甲基丙二酰coa转换酶不足已有报告100馀例。有4种缺陷(mut0

11、、rout-、cb1A和cblB )，但临床表现差异不大。 最常见的临床症状是困倦、发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力下降。 其他少见的症状有智力落后、肝大、昏迷。 缺陷为mut0人的症状较早出现，80%为出生后第1周。 血清钴胺浓度正常，有代谢性酸中毒，血pH降至6.9，血清碳酸水素盐降至5meq/L。 80%的患者有酮血症或酮尿，70%有高阿摩尼亚血症。 半数患者有白细胞减少、血小板减少、贫血。 部分病例为低血糖症。 患者的尿和血中有大量的甲基丙二酸。 正常儿童和成人每天排出0.04mmol(5mg )的甲基丙二酸，单纯甲基丙二酸血症患儿每天排出甲基丙二酸2.19mmol(2

12、405700mg )。 在正常个体的血浆中几乎没有检测出甲基丙二酸，但患者为0.222.9mM(2.64 mg/d1 )，部分病例在脑脊液中检测出与血浆等量的甲基丙二酸。 轻度、迟发性，所谓良性病例的甲基丙二酸水平较低。 丙酰coa的羧基化是可逆反应，所以丙酸及其前驱物(甲基乙基酮)或代谢物(-丙酸和甲基柠檬酸)也可在尿中蓄积，但低于甲基丙二酸水平。 摄取丙酸和甲基丙二酸前驱物蛋白质、氨基酸增加甲基丙二酸的蓄积，引起酮症、酸中毒。(2)甲基丙二酰coa转换酶和甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶的联合不足已有数十例遗传性联合性甲基丙二酸血症和同型半胱氨酸尿症的报告，缺陷为ch1C、cblD、cb

13、lF。 cblC缺陷者临床表现变异较大，但以神经系统症状为主。 早发例出生后2月出现症状，发育不良，饲养困难或困倦。 晚发病例在414岁出现症状，有倦怠感、谵妄和强直性痉挛，或痴呆、脊髓病等。 很多病例有血液系统异常，如巨幼血红细胞和巨血红细胞贫血、多形核白核分叶过多和血小板减少等。 患者血清钴胺和叶酸浓度均正常。 cblD缺陷者表现为发病迟缓、行为异常、智力迟缓和神经肌病变，无血液系统异常。 几例cblF缺陷者出生后2周出现口腔炎、肌张力下降和颜面畸形，部分血细胞形态异常。 本病患者除特征性的甲基丙二酸血症和同型半胱氨酸尿症外，有些病例为低劳氏紫血症和膀胱硫醚尿症。诊断由于甲基丙二酸尿症个体

14、差异大，临床误诊率高，对不明原因的呕吐、抽搐、酸中毒、肌张力异常、发育迟缓、呼吸困难等患儿应及早进行检查，尿酮测定、血气分析、血阿摩尼亚、血糖、心肌酶催化剂谱等常规生化检查有助于诊断。 气体色谱法2质量分析结合尿、血、脑脊液有机酸计量检验分析是确诊本病的重要方法。 健康人尿甲基丙二酸浓度为2mmol/mol肌酸酐，24h的排放量为5mg，甲基丙二酰coa转换酶缺陷的患者尿甲基丙二酸浓度为27013000mmol/mol肌酸酐，24h的总量可达到2405700mg。 随着丙酸的积累，患者尿3.2羟基丙酸和甲基柠檬酸浓度也明显提高。 治疗后尿甲基丙二酸排出明显减少。 健康人的血浆不易检测出甲基丙二

15、酸，患者可达2002500mmol/L。 脑脊液的甲基丙二酸浓度接近血浆浓度。 应注意排除新生儿期其他原因引起的酮中毒、钴胺缺乏和其他原因引起的同型半胱氨酸血症。本病的病型分析依赖于皮肤胚胎成纤维细胞、淋巴细胞球、肝组织胚胎成纤维细胞酶催化剂学分析和基因诊断。 胎盘绒毛细胞球、羊水细胞球酶催化剂学检查、母亲尿及羊水甲基丙二酸测定可进行本病产前诊断，已取得国内外成功的经验。 产前检查发现脱氧腺嘌呤核苷甲钴胺合成酶催化剂有缺陷，出生前接受甲钴胺治疗，有些患儿获得了有效的康特罗尔。治疗方法本病急性期治疗以补水、纠正酸中毒为主，根据需要进行腹腔透析和肾透析，保证热量和液体供应减少生物蛋白质分解，根据需

16、要投用少量胰岛素限制天然蛋白质的摄入。 由于重症患儿和代谢性酸中毒急性发作期的死亡率极高，临床上非常怀疑时，可以在确诊前进行治疗，如停止蛋白质摄取，补充静脉补液，大量肌肉注射维生素B12。 诊断对所有甲基丙二酸尿症患者，首先进行大量维生素B12试验治疗，肌肉注射1mg/d，35d，比较治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。 大量使用维生素B12不仅能获得治疗的时间节点，还能挽救维生素B12反应类型患者，有利于病型诊断，指导长期治疗。维生素B12无效型以饮食治疗为主，理想的方式是限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、劳氏紫、苏氨酸的特殊治疗配方奶粉，乳幼儿期天然蛋白质的每天摄取量应控制在1.01.2g/kg。 维生素B12的有效型是维生素B12的长期维持量从每周1mg到每月1次或每天肌肉注射5001000g甲钴胺，摄取中等量蛋白质，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想的范围。由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸的积累，生成相应的酯类化合物化卡尼汀，增加卡尼汀消耗，补充卡尼汀促进酯类化合物化卡尼汀排泄，增加机体对自然蛋白的耐受力，不仅有利于急性期病情控制，而且也能有效改善预后。 急性期静脉和肌肉内卡尼汀每天100200mg/kg，缓解期每天3060mg/kg，