第七章 抗肿瘤药.ppt

1、第七章 抗肿瘤药antineoplastic agents,概述,恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二，仅次于心脑血管疾病。 手术治疗 目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要） 联合化疗 综合化疗,化疗药物分类,按作用机制和来源分（本书大纲） 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 肿瘤治疗的新靶点及其药物,第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）,也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体或及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子

2、（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团（氨基、巯基、羟基和羧基等），亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 易产生耐药性,生物烷化剂的分类,目前该类药物，按化学结构分： 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物,一、氮芥类,命名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,1.盐酸氮芥,性质： 对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止漏至静脉外） pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0-5.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和霍奇金病 缺点：抗瘤谱窄，毒

3、性大，不能口服，选择性差。,作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,脂肪氮芥作用机制： 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。,对脂肪氮芥进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。,氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性下降,氧氮芥,芳香氮芥作

4、用机制： 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应,2. 环磷酰胺（癌得星） 命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂 环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解,1 2, H2O,设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力，从而使毒性降低。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素 P450酶氧化成4-O

5、H环磷酰胺，最终生成 丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强 的烷化剂。,环磷酰胺合成：,将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮 原子上，结构改造得到。 作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活 化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去， 生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性）， 抗瘤谱不同。,异环磷酰胺：,二、乙撑亚胺类,合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用,塞替派,性质：硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快）， 对酸不稳，不能口服，需静脉注射。 代谢

6、：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用， 可看作替派的前药。 临床用途：用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入 膀胱效果佳。,塞替派：,塞替派,替派,1.卡莫司汀（卡氮芥） 命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二 醇的灭菌溶液,3 2 1,三、亚硝基脲类,2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对霍奇金病、肺癌 脑瘤、肺癌及胃肠道肿 及转移性肿瘤疗效 瘤 优于卡莫司汀,4.链佐星 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副

7、作用降低，尤其 骨髓抑制 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较 高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基， 活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制，副作 用更小,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.白消安（又名马利兰）代表药 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶 于水、乙醇。 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢 呋喃（有特殊臭味）。,作用机制,体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 临床应用：主要慢性粒细

8、胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,五、金属铂配合物,1.顺铂（又称顺氯铂氨） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二 甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不 溶于乙醇。 本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并生 成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气 不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。,2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,第二节 抗代谢药物Antimetabolic Agents,作用机制：通

9、过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。 特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。,抗代谢药物分类,嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂,尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物,一、嘧啶拮抗剂,1. 氟尿嘧啶 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定

10、，亚硫酸钠水溶液、 强碱中不稳定。 特点：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药,合成,氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化， 得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸 乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水 解即得本品。,结构改造,5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 卡莫氟 支氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高,2. 盐酸阿糖胞苷 化学名：1-D-型阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 （1H）嘧啶酮盐酸盐 性质：极易溶于水。 本品

11、口服吸收较差，通常是通过静脉连 续滴注给药，才能得到较好的效果,二、嘌呤拮抗剂,设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次 黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌 呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生 物。,1. 巯嘌呤 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 简称6-MP 性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色,（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发),（2）巯鸟嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤,三、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的

12、代谢物 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,甲氨蝶呤 化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。 与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。,第三节： 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。 按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。

13、,一、多肽类抗生素,1. 放线菌素D，又称更生霉素 性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶 特点：放线菌素D与 DNA结合的能 力较强，但结 合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多 聚酶，从而抑制RNA的合成。,2. 博来霉素 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱酸性， 较稳定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。,二、蒽醌类,1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。,2.盐酸米托蒽醌 化学名：1，4-二羟基-5，8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐 性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性 水溶液中可能降解。 特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合 成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。,第四节 ：抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,1. 羟基喜树碱 化学名：10-羟基喜树碱 五环稠和内酯生物碱 机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点 缺点：毒性较大，水溶性不好 结构改造： 伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水） 托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）,2. 硫酸长春碱 VLB 结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。 缺点：