消化道遗传性肿瘤与精准医疗2020年更新.ppt

1、消化道遗传性肿瘤 与精准医疗 复旦大学附属肿瘤医院大肠外科 徐烨,肿瘤流行病学,全球癌症发病率和死亡率持续上升 2012年 新发病例1410万，死亡820万 预测2020年 新发病例1710万，死亡病例1000万,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,癌症的“三级预防”,上工治未病，中工治欲病，下工治已病,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,癌症早诊早治的意义,肿瘤流行病学及病因学,环境因素作用,基因组遗传变异与肿瘤防治中国医学科学院国家重点实验室病因及癌变研究室,遗传因素作用,绝大多数肿

2、瘤是环境因素与基因 （遗传因素）交互作用所致,同样暴露于特定的环境致癌物，有些人发生肿瘤，而另一些人则不发生肿瘤 同在一个特定肿瘤的高危险地区，也只有某些个体发病,Why？,肿瘤发生的相关因素,大肠癌高危人群,危险度分层 年龄因素 欧美：90%以上肠癌首发年龄50岁 上海市区：85%（1990年）；92.1%（2006年）,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,肠癌的发生发展过程,腺瘤,正常,癌,正常,不典型 ACF,低级别腺瘤,高级别腺瘤,癌,晚期癌,

3、遗传性肿瘤综合征,Lynch综合征的发现G 家族 G.He 家族的创始人共育有10个孩子，其中6人死于癌症。其本人也于1856年死于癌症，享年60岁。到第三代，他们有了70位后裔，而其中33位罹患不同类型的癌症，包括宫颈癌、胃癌、直肠癌。,Lynch（林奇）综合征,Dr Aldred S Warthin,there was “some influence of heredity on cancer”,“G家族”的致病基因,Family G.自1913年报道起，目前已知的后代929位，其中患病成员的MSH2基因的4号外显子剪接位点携带一个T到G的致病突变,Yan, H. et al. Natur

4、e 2000; 403: 723-724,遗传性肿瘤,生殖系统：遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（BRCA1/BRCA2） 呼吸系统：遗传性肺癌（EGFR gene T790M） 消化系统：食道-胃-胰腺-小肠-大肠 内分泌系统：甲状腺髓样癌（RET） 淋巴血液系统：家族性淋巴瘤倾向 泌尿系统：遗传性平滑肌瘤病与肾细胞癌 （fumarate hydratase (FH) gene） 皮肤及软组织：家族性黑色素瘤（MDM2 SNP309 promoter polymorphism）,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,发病早：初次发病年龄多50岁,

5、多原发：同时/异时，同器官/多器官,少见/罕见肿瘤多见：患者/家族成员,遗传性肿瘤的遗传咨询,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,消化系统常见的遗传性肿瘤,家族性Barretts 食管/食管腺癌 遗传性浸润性胃癌 家族性胰腺癌 遗传性大肠癌 家族性腺瘤病 Lynch综合征 家族性错构瘤综合征 家族性胃肠道间质瘤 小肠癌,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,家族性Barrett食管/食道腺癌,食管下端有不正常的柱状上皮覆盖，称之为Barrett食管。 1950年Norman Barrett

6、首次提出 内镜活检：距食管胃接合部至少有3cm以上处见柱状上皮覆盖 Barrett食管的柱状上皮区内可以发生异型增生， 正常柱状上皮低度异型增生高度异型增生原位癌浸润癌。 不完全外显的常染色体显性遗传,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,家族性Barrett食管 与 VSIG10L突变 JAMA Onco 2017,遗传性弥漫性胃癌（HDGC）,13% 的胃癌与家族遗传相关 1988年Guilford等在毛利人种中发现3个家族性胃癌家系 常染色体显性遗传 病理多为弥漫型和/或印戒细胞癌，故统称为遗传性弥漫型胃癌（HDGC） 编码E-cadh

7、erin蛋白的CDH1基因胚系突变所致， 近年来发现HDGC 家系中，CTNNA1基因的种系突变 可伴发胃外肿瘤（如乳腺小叶癌、结直肠癌） 遗传家系中CDH1基因突变携带者终生患胃癌风险高达6080%。,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,遗传性弥漫型胃癌病理特征,胃镜特征：多灶性，病变早期均在黏膜下生长（胃内镜下早期发现困难） 胃体窦交界处多点活检（活检标本30块、特殊显像）增加早期发现率 病理特征： 早期病变镜下表现为多灶性的印戒细胞癌，并且局限于黏膜固有层，通常无淋巴结的转移； 初期均为惰性表现：在黏膜固有层平行播散生长并未向黏膜下浸

8、润，同时核分裂少见。 晚期病变呈“皮革胃”样的改变，镜下Lauren分型为弥漫型，同时可见大量的印戒细胞；,粘膜表面苍白,窄带成像,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,家族成员的肿瘤诊断和预防,发病年龄：20岁以前发病罕见，通常建议家系成员满18岁后开始筛查。 基因检测与外科治疗 CDH1胚系突变携带者：推荐考虑预防性全胃切除；或每年一次胃镜检查。 Seevaaratnam总结60个家系220例CDH1基因突变携带者关于预防性全胃切除的研究数据： 169例接受了预防性全胃切除，其中106例（62.7%）术前胃镜（-)，21例（12.4%）术

9、前胃镜检查为阳性，另42例术前胃镜情况不详； 术后病理发现87%（147/169）为局灶性印戒细胞癌和（或）弥漫型胃癌。 未作检测或未检测到CDH1突变者：建议每年一次胃镜筛查。 胃外肿瘤： 小叶性乳腺癌： 35岁后每年2次的乳腺专科门诊随诊和每年1次的乳腺超声或乳腺MRI的检查。 结直肠癌：40岁后或家系中最小肠癌发病者年龄减去10岁开始行每35年一次的结肠镜检查。,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,遗传性胰腺癌,胰腺癌发病现状： 发病率逐年上升 80%-85%的患者就诊时已是晚期 有效治疗手段匮乏 手术是唯一治愈手段 总体5年生存率4

10、%,遗传性胰腺癌,胰腺癌高危因素： 吸烟：-20% 慢性胰腺炎 老年 糖尿病 肥胖 高脂饮食，蔬菜摄入少 家族史：7%-10%,一级亲属患胰腺肿瘤者，胰腺癌风险是普通人群2-3倍 超过3位一级亲属患胰腺癌者，风险是普通人群32倍,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,家族性胰腺癌诊断标准： 家族中超过2人患有胰腺癌，其中二人为一级亲属 除外已知的遗传性肿瘤,家族性胃肠道间质瘤,腹部最常见的间叶细胞肿瘤软组织恶性肿瘤。 胃、小肠、结肠、直肠均可受累。 酪氨酸激酶受体 c-KIT（CD117）或相关的酪氨酸激酶受体的突变导致间质瘤形成。 临床特征

11、：多原发GIST, 多种病灶, 发病年龄早。部分伴有着色性荨麻疹、及皮肤色素沉着性病变 症状：消化道出血是最见症状，腹部疼痛或类似于溃疡的症状,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,常见遗传性大肠癌临床分类,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,锯齿样腺瘤,锯齿样腺瘤综合征,家族性腺瘤性息肉病 FAP,临床特征 肠内超过100枚腺瘤（经典型FAP） 或腺瘤数量20枚但不超过100枚（衰减型FAP） 遗传学特征 常染色体显性遗传疾病 APC基因胚系突变致病 可能合并以下肠内外疾病： 常见胃底腺

12、息肉或腺瘤、十二指肠腺瘤 先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE） 纤维瘤、表皮样囊肿、硬纤维瘤（Gardner综合征） 中枢神经系统肿瘤，通常为髓母细胞瘤（Turcot综合征） 若不进行干预治疗，经典型FAP患者在40-50岁几乎全部发展为结直肠癌,错配修复缺陷 （免疫组化）,微卫星不稳 (NCI panel),错配修复基因突变 （直接测序）（大片段缺失）,微卫星不稳(MSI)349:247-57,dMMR （有错配修复缺陷） ： 5-FU无获益,pMMR（无错配修复缺陷）： 5-FU能获益,BRCA1/2突变与化疗药物选择,BRCA1/2突变的肿瘤对蒽环类及铂类药物较对抗微管药物敏感 乳腺癌

13、/卵巢癌 化疗药物选择 5% -10% 胰腺癌 是由于BRCA1, BRCA2，PALB2 基因种系突变造成, 对DNA损伤药物如蒽环类铂类敏感 Faluyi 报道11 例BRCA相关胰腺癌， 应用铂类药物2例CR、3例PR； 应用标准化疗gemcitabine的6例患者，仅1人PR,BRCA1/2突变患者与靶向治疗,Lowery 报道BRCA相关胰腺癌： 4例使用PARP抑制剂：3例PR、1例SD， 6例患者铂类化疗：5例PR.,Overall 风险降低65%,BRCAmut 风险降低82%,BRCA WT 风险降低46%,中位PFS 增加3.6个月,中位PFS 增加6.9个月,中位PFS

14、增加1.9个月,遗传性肿瘤诊断与精准治疗,Lynch 综合征肿瘤的病理特征,MSI-H 热肿瘤,免疫治疗,复旦大学上海医学院肿瘤学系,Fudan University Cancer Center,遗传性肿瘤与免疫治疗（YY 31yr F：MSI-H w pMMR）,2019.01.09 经腹腔镜右半结肠癌根治+肿瘤减灭术 术中见升结肠近回盲部1*1cm浅溃疡，盆底腹膜多发种植结节0.5-1cm大小， 术后病理：未见癌残留。TRG:0。LN：0/24。盆底腹膜结节免疫组化符合苗勒管来源异位腺体。,随访至今 未见复发转移,2018.01.16外院腹腔镜探查： 回盲部肿瘤伴肠系膜淋巴结肿大，腹盆腔多发转移结节 腹壁结节病理：侵润/转移癌 pMMR, BRAF wt，KRAS/NRAS wt,2018.01.19腹腔灌注化疗 2018.02.05 FOLFOX+Bev*6程2018.05.23 CT: 较前进 MSI-H,2018.07.30 起PD-1 Q3W*7程 2018.12.27 PET/CT：回盲部肠系膜小结节，未见FDG代谢增高 2018.12.24 肠镜：回盲瓣口可见疤痕样改变，其旁见不规则增生隆起 病理：符合炎性息肉,遗传