新型抗凝药物的使用.ppt

1、新型口服抗凝药物临床应用,1,主要内容,抗凝药物概述 传统口服抗凝药物 新型口服抗凝药物 （NOAC） NOAC vs 华法林 NOAC的在肺栓塞患者中的应用,达比加群 利伐沙班 阿哌沙班,（华法林）,2,3,抗凝药物的发展历程：,抗凝药物概述,目前临床常用抗凝药物,抗凝药物概述,抗凝药物概述,传统口服抗凝药物,华法林 1954年，美国FDA批准 双香豆素类口服抗凝药 抑制维生素在肝脏细胞内合成因子、,5,华法林的应用，喜忧参半,抗凝药物概述,传统口服抗凝药物,优点： 有效 可被迅速逆转 价格便宜,缺点： 起效慢 需规律监测INR 食物相互作用 药物相互作用 剂量需要调整,6,有效性及安全性不

2、劣于甚至优于华法林 服用方法简单 不需要频繁监测和剂量调整 与药物、食物之间的相互作用较少,抗凝药物概述,对新型口服抗凝药物的研发,7,抗凝药物概述,新型口服抗凝药物 （NOAC）,Novel/New Oral Anticoagulant (NOAC) Non-Vitamin K antagonist oral anticoagulants Direct oral anticoagulants (DOAC),Husted S, et al. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): No longer new or novel.

3、Thromb Haemost. 2014;111:7812.,8,抗凝药物概述,NOACs 的分类及作用机制,9,分类根据作用靶点可将 NOACs 分为直接凝血酶抑制剂和直接a 因子抑制剂。 其中直接凝血酶抑制剂主要包括希美加群、达比加群酯，直接a 因子抑制剂 主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。,抗凝药物概述,NOACs 的分类及作用机制,10,作用机制 与华法林作用机制不同，NOACs 主要通过抑制“凝血瀑布”中的单个凝血因子而影响全身血栓形成过程中的 2个重要靶点凝血酶和凝血因子（a），最终达到抑制凝血的目的。,抗凝药物概述,NOACs 的分类及作用机制,11,作用机制直接凝血酶抑制剂

4、达比加群酯属于前体药物，口服经胃肠吸收后主要在肝脏及血浆中经非特异性酯酶转化为具有活性的代谢产物达比加群，从而可逆性地与凝血酶的纤维蛋白特异性位点结合，继而抑制凝血因子a活性，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，达到阻断“凝血瀑布”的目的。,抗凝药物概述,NOACs 的分类及作用机制,12,作用机制直接a 因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班，具有高度选择性，主要通过直接抑制凝血因子a 的活性中心，从而阻断“凝血瀑布”的内源性和外源性途径，抑制凝血酶及纤维蛋白形成，最终达到抑制血栓形成的目的，发挥抗凝作用。,抗凝药物概述,NOAC-达比加群酯,13,达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司研发，是抗凝领域具有里

5、程碑式意义的药物。2008由欧洲药品管理局批准达比加群酯在欧盟 27 个国家上市。达比加群酯被批准上市的主要证据为 RE-LY 研究，是一项达比加群酯两种设盲剂量（110 mg 和 150 mg，均为 2 次 /d）与华法林比较的国际多中心、开放性、随机平行对照研究，共纳入 18113 例伴有中至高度卒中及全身性栓塞风险的非瓣膜性房颤（NVAF）患者。,抗凝药物概述,NOAC-达比加群酯,14,结果显示达比加群酯110mg组、150mg组、华法林组（INR 为 2.03.0）患者主要终点 事件发生率分别为 1.53%、1.11%、1.69%，严重出血事件发生率分别为 2.71%、3.11%、3

6、.36%，出血性卒中发生率分别为0.12%、0.10%、0.38%，证实达比加群酯可用于非瓣膜性房颤患者卒中及全身血栓栓塞的预防。后续有研究还表明，达比加群酯可有效预防髋关节或膝关节置换术后VTE的发生。,抗凝药物概述,NOAC-达比加群酯,15,2014-06-06，EMA 批准达比加群酯用于治疗和预防深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。 2013-02-22，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准达比加群酯在中国上市。 2017-10-18 ，CFDA 批准达比加群酯用于治疗急性 DVT、PE ，以及预防复发性 DVT、PE 。,抗凝药物概述,NOAC-利伐沙班,16,近年来，关

7、于直接a 因子抑制剂的研究取得较大进展，目前国外已被批准上市的直接a 因子抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班，国内已被批准上市的直接a 因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班，均为进口，尚无仿制药。,抗凝药物概述,NOAC-利伐沙班,17,利伐沙班由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发，是首个口服直接a 因子抑制剂。2008加拿大率先批准利伐沙班上市；随后EMA 批准利伐沙班在欧盟国家上市并用于预防成人择期髋关节或膝关节置换术患者 VTE。主要证据是利伐沙班治疗 VTE 的期临床试验，其中 EINSTEIN PE 试验共纳入 4832 例急性 PE 患者。 结果显示利伐沙班组、依诺肝素 +

8、 华法林组患者 VTE 发生率分别为 2.0%、1.8%（P=0.003），但大出血风险明显降低（1.1%比 2.2%，P=0.003）；利伐沙班组患者临床净收益优于依诺肝素 + 华法林组（2.0% 比 7.1%，P0.001）。,抗凝药物概述,NOAC-利伐沙班,18,利伐沙班是美国胸科医师学会（ACCP）目前推荐的唯一一种可用于预防髋关节置换术、全膝关节置换术后VTE的NOACs。 2011年，FDA 批准利伐沙班用于降低髋关节或膝关节置换术后血栓、DVT 和 PE 发生风险。 2012年，FDA 批准利伐沙班用于治疗急性 DVT、PE及预防其复发。,抗凝药物概述,NOAC-利伐沙班,19

9、,2009年，CFDA 批准利伐沙班在中国上市并用于成人择期髋关节或膝关节置换术患者 VTE 的预防。 2015年， CFDA 批准利伐沙班的两个新适应症：（1）用于伴有 1个或多个危险因素的成人 NVAF 患者，以降低卒中和全身血栓栓塞发生的风险；（2）用于治疗 DVT，以及降低急性 DVT 复发及 PE 发生风险。 2017年 CFDA 批准利伐沙班用于治疗 PE。,抗凝药物概述,NOAC-阿哌沙班,20,阿哌沙班由美国百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研发。2011年 ，欧盟的EMA 批准阿哌沙班在欧盟 27国及冰岛、挪威上市并用于成人髋关节或膝关节择期置换术患者 VTE 的预防，主要证据是

10、阿哌沙班治疗 VTE 的期临床试验。,抗凝药物概述,NOAC-阿哌沙班,21,AMPLIFY 试验共纳入 5395 例急性 VTE 患者，结果显示阿哌沙班组、依诺肝素 + 华法林组患者治疗 6 个月后 VTE及相关死亡发生率分别为 2.3%、2.7%，阿哌沙班组患者出血终点事件发生率低于依诺肝素 + 华法林组（4.3% 比 9.7%，P0.001），大出血发生率亦低于依诺肝素 + 华法林组（0.6% 比 1.8%，P0.001）。,抗凝药物概述,NOAC-阿哌沙班,22,2012年，FDA 批准阿哌沙班在美国上市并用于降低成人 NVAF 患者卒中及全身血栓栓塞发生风险、成人择期髋关节或膝关节置

11、换术患者 VTE 的预防。 2013 年，CFDA 批准阿哌沙班在中国上市并用于成人择期髋关节或膝关节置换术患者 VTE 的预防。,抗凝药物概述,NOAC-依度沙班、贝曲沙班,23,依度沙班由日本第一三共制药株式会社研 发。 贝曲沙班由德国默克公司与美国波托拉制 药公司联合研发。 目前，尚未在中国上市。但近年来，NOACs 在最新抗凝指南中的地位逐渐上升。,随机、对照、双盲、国际多中心临床试验,NOAC vs 华法林,4项大型III期临床试验,24,2018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南,Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ.2014 Aug 25. pii: e

12、hu298.,NOACs是指这类药物直接抑制某一靶点产生抗凝作用，直接Xa因子抑制剂的代表药物是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。直接凝血酶抑制剂的代表药是达比加群酯。,在肺栓塞患者中的临床应用,2018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南,Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ.2014 Aug 25. pii: ehu298.,在肺栓塞患者中的临床应用,2018年肺血栓栓塞症诊治与预防指南,Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ.2014 Aug 25. pii: ehu298.,1急性PTE，初始抗凝推荐选用LMWH、UFH、磺达肝癸钠、

13、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班【2B】。 2急性PTE，若选择华法林长期抗凝，推荐在应用胃肠外抗凝药物24 h内重叠华法林，调节INR目标值为2.0 -3.0，达标后停用胃肠外抗凝【1B】。 3急性PTE，若选用利伐沙班或阿哌沙班，在使用初期需给予负荷剂量；若选择达比加群或者依度沙班，应先给予胃肠外抗凝药物至少5d【1B】。 4. 急性高危PTE患者，首选UFH进行初始抗凝治疗，以便于及时转换到溶栓治疗。,在肺栓塞患者中的临床应用,在肺栓塞患者中的临床应用,NOACs 的剂量调整及相关出血的处理,28,（1）达比加群酯的推荐剂量为 150 mg/ 次、2 次 /d，其经肾脏代谢率为 80%，因此长

14、期应用达比加群酯会加重肾脏负担并导致 t1/2 延长，因此对于年龄 75岁、Ccr 为 3049 ml/min 者达比加群酯剂量应减至 110 mg/ 次，2 次 /d；对于 Ccr 为 1529 ml/min 者，达比加群酯剂量应减至 75 mg/ 次、2 次 /d 以降低出血风险。,在肺栓塞患者中的临床应用,NOACs 的剂量调整及相关出血的处理,29,（2）利伐沙班长期服用的推荐剂量为 20 mg/ 次、1 次 /d，其经肾脏代谢率为 33%，因此对于年龄 75 岁或 Ccr 为 3049ml/min 者利伐沙班剂量应减至15 mg/ 次、1 次 /d；Ccr29 ml/min 者应慎用利伐沙班。,在肺栓塞患者中的临床应用,NOACs 相关出血的处理,30,NOACs 的半衰期( t1/2) 较短，一般停药 620 h 后其抗凝作用基本消失，因此对于怀疑 NOACs 相关出血者应密切观察，必要时口服药用炭以减少吸收。对于NOACs 相关非致命性出血，可采取停药、局部压迫止血、内镜或手术