肺结核合并感染

1、.,肺结核合并其他感染的 处理原则,何礼贤 复旦大学附属中山医院,.,肺结核合并其他感染的临床类型,1 肺结核致肺结构破坏继发感染 空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染 2 肺结核患者医院获得性肺炎 3 免疫抑制宿主并发结核和其他病原体混合感染 4 肺结核合并COPD急性加重,.,肺结核合并其他感染的处理原则,确立诊断 临床表现 影像学 病原学：最难，有时需要侵袭性技术 抗结核与抗其他微生物治疗联合： 取决于结核病的活动性 经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一 参考指南和当地的耐药监测资料 应用PK/PD理论指导临床治疗方案的制定与实施,.,抗感染经验性治疗与靶向治疗的结合与统一,.,什么是经验性治疗

2、（empiric therapy）,某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 临床病情 严重程度 免疫状态 用药限制因素（肝、肾功能） 抗生素知识 当地耐药情况 循征医学证据,.,经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的,临床微生物诊断技术发展滞后 某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定性 为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗,.,经验性抗菌治疗的不足,抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费 临床判断与决策难度大，受个人因素影响 给不规范行为留下空隙,.,当前病原学诊断中存在的问题,不重视，送检率低 标本采集不规范 实验室设备

3、和技术落后，观念陈旧 临床与实验室缺少沟通 临床医师不会分析细菌培养和药敏报告,.,强调几点,抗生素使用前留取基本的和必要的标本 细菌培养要求定量或半定量，不要仅作定性 肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用 药敏试验标准化,.,经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能”,根据不同类型感染病原谱的流行病学分布： 晚发 VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、GNB 结合当地耐药资料 参考先期用药情况 宿主状况和药物不良反应,.,经验性治疗向靶向治疗转换的意义,及时经验性治疗以改善预后与靶向治疗避免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点 一个目标两步走！同一治疗两步实施！ 是对传统处方原则

4、与习惯的重大修正 有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱,.,临床治疗反应的评价指标问题,SIRS的诊断指标器官感染的相应表现 肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能作为主要参考指标 发热是重要指标，但不要看成唯一指标 参考病原学检查,.,改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办?,原因 1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题 2.存在或新出现其他部位感染 3.其他：药物反应 处理 根据可能的原因给予相应处理,.,肺部感染的重要国际指南,.,IDSA/ATS2007 关于CAP经验抗菌治疗的推荐方案,3、大环内酯高水平耐药(MIC16g/ml)S

5、p菌株高感染率(25)地区， 无合并症CAP考虑采用(2)所列药物,.,.,注意喹诺酮类的合理应用,在CAP未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。 喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓“重症”或“疗效不佳”的初治结核病。,.,CA-MRSA,.,ATS/IDSA2005 推荐HAP、VAP的最初经验型治疗： 无MDR已知危险因素、早发性、任何严重度,.,ATS/IDSA2005 推荐HAP/VAP的最初经验性治疗： 晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎,A

6、JRCCM 2005；171：388,.,2005 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素,先前90d内接受过抗菌药物 住院5d 在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药 HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带MDR病原体 免疫抑制性疾病和/或治疗,.,晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素 静脉给药剂量,.,23,IDSA2008关于（肺）曲霉病的推荐治疗（1）,.,24,IDSA2008 推荐(肺)曲霉病的推荐治疗（2）,.,25,动物模型研究Am

7、pB治疗曲霉病呈现剂量-效应关系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应发生率增加 卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病疗效高（50%对23%），药物相关肾、肝毒性发生率5%,.,26,侵袭性肺曲菌病的疗程未确定，至少612周；在免疫抑制患者应在免疫抑制期间持续始终，直至病灶消失；抗真菌治疗成功者其后仍需免疫抑制剂治疗时，持续或恢复抗真菌治疗可预防残留病灶（目前影像学技术可以不被显示）的复发 局限性侵袭性肺曲菌病外科治疗指征：病灶紧邻大血管或心包；来自单个空洞的咯血；侵及胸壁。外科治疗决策应当个体化,.,2006年GOLD推荐治疗方案,AECO

8、PD抗菌药物推荐方案,.,应用PK/PD理论指导抗菌治疗,.,定 义,药动学（Pharmacokinetics,PK） 机体如何处理药物 浓度时间 药效学（Pharmacodynamics,PD） 药物如何作用机体（微生物） 效应剂量,.,定 义,PK/PD指标 药物体外活性与体内过程的整合 药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。,.,体外抗菌活性(药效学参数之一),抗菌活性 主要参数：最低抑菌浓度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度（MBCs; Minimal Bactericid

9、al Concentrations),MIC50、 MIC90 MBC50、MBC90, 优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性,.,不能说明杀菌活性的时间长短 MBC：杀菌活性率，不能表示是否提高浓 度杀菌效率 MIC： 不能提供是否有抗生素接触后产生 的持续抑制作用 PAE (抗生素后效应) PAE-SME (抗生素后亚MIC效应) PALE (抗生素后白细胞增强作用),MIC的缺陷,.,MIC的缺陷,反映体外的活性，没有考虑药动学的因素 是细菌耐药的表型，不是基因型 敏感性折点大多缺少完善的临床试验证据 仅以血清浓度进行评价，不考虑感染部位，会造成混乱 各国标准不一致，有的差别很大,.,

10、.,Time MIC 青霉素 头孢菌素 单酰胺 碳青霉烯类 大环内酯类 克林霉素 氟胞嘧啶,Peak: MIC 氨基糖甙 喹诺酮 酮内酯 两性霉素B 甲硝唑,AUC: MIC 链阳霉素 替考拉宁 万古霉素 四环素 阿奇霉素 喹诺酮 氟康唑 恶唑烷酮,PK/PD参数,.,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关、但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决与峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、daptomucin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素

11、、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC、PAE、T1/2 AUC/MIC,.,抗菌药物 据杀菌活性分类,第一大类：时间依赖杀菌作用 （持续后效应-无或轻、中度） -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药 在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合 杀菌范围主要依赖于接触时间 TMIC是与临床疗效相关的主要参数,.,第二大类 浓度依赖杀菌作用药物,氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性 霉素B 投药目标达到最大药物接触，药

12、物浓度越高， 杀菌率及杀菌范围 也越大 24小时AUC/MIC、Cmax/MIC 是疗效相关的主要参数,.,时间依赖性抗生素,-内酰胺类 在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床满意疗效必须达到 青霉素 TMIC 40% 头孢菌素 TMIC 50% 在人急性中耳炎的研究表明，TMIC达到40%时，细菌学清除率达85%-100% 近年研究显示治疗GNB感染，TMIC必须达到60%-100%,.,喹诺酮类,通常要求 Cmax/MIC10 AUC/MIC（AUIC）：G+球菌 25-30 G-杆菌 100-125 近年研究认为，治疗G+球菌感染AUIC 25-30仅是动物模型以达到抑菌作用为评价终点

13、目标而获得的数据，如果以肺炎链球菌杀灭达到3log为终点目标，喹诺酮类药物的AUIC也应该100-125,.,环丙沙星治疗68个革兰阴性杆菌感染病人,.,CIP:AUIC versus Resistance,Thomas JK et al. AAC 1998,.,.,氨基糖苷类 AUC/MIC、Cmax/MIC,动物模型：AUC/MIC较Cmax/MIC更重要 临床： Cmax/MIC 8-10倍，有效率90% Cmax/MIC 8-10倍，耐药突株,浓度依赖抗生素,.,在意大利的一项临床研究,病原菌分离和MIC测定 临床医师按传统方法设计用药方案 药动学分析 采用PK/PD调整药物剂量和给药

14、间隔时间 再次测定血药浓度,.,调正目标,AMG Cmax/MIC8mg/L FQs Cmax/MIC10mg/L -Lact Cmax/MIC4mg/L，以及TMIC70%,.,根据PK/PD调正的结果,IJAA 2002;19:349,.,Beta-Lactams: Optimizing Exposure,The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class Required %TMIC for maximal efficacy: 60%70% for cephalosporin

15、s 50% for penicillins 40% for carbapenems,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,.,Optimizing -lactam Therapy: Maximizing Percent TMIC,Higher dose Increased dosing frequency Increased duration of infusion Continuous infusion Administer bolus dose, then give total daily dose IV over 2

16、4 hr period Prolonged infusion Same dose and dosing interval, however, change duration of infusion (0.5 hr 3hr),.,药时曲线示意图（某种内酰胺类抗生素）,口服0.5g，TimeMIC=4.4h 给药tid, TimeMIC%=55% 给药bid, TimeMIC%=36.7% 口服1.0g, TimeMIC=7.0h 给药tid, TimeMIC % =87.5% 给药bid, TimeMIC % =58.3%,.,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),.,Treatment of Multidrug-resistantBurkholderia cepaciaWith Prolonged