第二十六章 治疗心力衰竭药物.ppt

1、袁 琼 武汉科技大学药学系,第二十六章 治疗充血性心力衰竭药物,基本要求： 掌握强心苷的作用、作用机制、心脏毒性及其防治原则 了解强心苷的来源、体内过程及用法原则 熟悉掌握血管紧张素转换酶抑制药、利尿药对心衰治疗的意义。 熟悉受体拮抗药和减负荷药物的作用和应用。知道可能用于心衰的药物范围。,CO,一、概述,泵,右心,静 脉 回 流,舒缩功能,（一）心力衰竭（heart failure, HF)概念,定义：各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血流灌流不足，同时出现体循环和（或）肺循环淤血的表现。,心衰病人多年生存率,

2、心功能不全,心力衰竭归因：,代偿阶段：完全代偿和不完全代偿 失代偿阶段：出现明显的症状和体征,1.心脏本身舒缩功能障碍 2.心脏负荷过重,血流动力学：,1 .输出量不足 2 .回流障碍,临床症状,始动,（二）分类,急性心力衰竭：起病急，发展迅速，心输出量短时间内大幅度下降，来不及代偿，如心源性休克，急性心肌梗塞 慢性心力衰竭：起病慢，机体调动用代偿机制，维持机能，慢慢加重，最后失代偿。高血压病，肺动脉高压，心瓣膜病,根据心衰起病及病程发展速度分：,左心衰竭：导致肺循环淤血、肺水肿 右心衰竭：导致体循环淤血，静脉压升高，下肢甚至全身水肿 全心衰竭,按心衰发病部位分类：,按心脏收缩和舒张功能障碍分

3、类：,收缩功能不全性心衰：高血压，冠心病， 舒张功能不全性心衰：瓣膜狭窄，缩窄性心包炎，肥大性心肌病,完全代偿：心输出量维持在能基本满足机体正 常活动的水平而暂时不出现心力衰竭临床表现,失代偿：心输出量不能满足机体在安静状态下 的需要，已出现明显心力衰竭者,（三） 心力衰竭时机体的代偿反应,心力衰竭时机体代偿反应,心率加快 COBP压力感受器传入冲动减少，心脏迷走神 经紧张性减弱，交感神经紧张性增强，心率加快 心泵功能心室残余血量心房淤血，刺激容量感受器，引起交感神经兴奋，HR,意义：积极作用 提高CO ，维持血压，保证心脑供应 不利影响 心肌耗氧，影响冠脉灌流，心室充盈不足，CO反而下降,紧

4、张源性扩张：伴有心肌收缩力增强的心脏扩张 肌源性扩张：不伴有心肌收缩力增强的心脏扩张 代偿特点：代偿有限，持续时间短,2.心肌收缩力增强,紧张源性扩张,交感神经兴奋 心肌收缩力增强,意义：积极作用 提高CO ，维持血压，改善组织血液供应 不利影响 心肌耗氧,心肌肥大心肌细胞体积增大，重量增加 向心性肥大：肌纤维并联增生，肌纤维增粗，室壁厚度，心腔无明显扩大 离心性肥大：心肌纤维串联增生，肌纤维长度心腔扩大,意义：积极作用心肌收缩力 不利影响心肌过度肥大，可因心肌的不平衡生长而发生心力衰竭,CHF心肌功能及结构变化,正常,舒张期功能障碍,收缩期功能障碍 =充血性心力衰竭,重构：心肌细胞肥大、凋亡

5、、心肌细胞外基质堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化等形态学改变 表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。,4CHF时神经内分泌调节的变化 （1）交感神经系统激活 早期代偿，晚期促进心肌重构 （2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotension system ，RAAS）激活 早期代偿，晚期促进心肌重构 （3）精氨酸加压素分泌增多 （4）心钠肽增多 （5）内皮素（endothelin，ET）增多,第二节 治疗CHF的药物分类 1肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利 （2）血管紧张素受体（AT1）拮抗药：氯沙坦

6、 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯 2、利尿药：噻嗪类 3、受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛 4强心苷类药物 地高辛 5、扩血管药 硝普钠、硝酸异山梨酯 6、非苷类正性肌力药,肾素,血管紧张素,血管紧张素,醛固酮,血管紧张 素转换酶,ACEI,血管收缩,受体,AT1,交感神经 兴奋,抗醛固 酮药,保钠排钾 心肌重构 NE对血管作用,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,1、药理学活性 降低外周阻力降低心脏后负荷（Ang生成减少，缓激肽增加NO、PGI2生成增加扩血管、降低心脏后负荷） 减少醛固酮生成（减轻水钠潴留，降低心脏前负荷） 抑制心肌及血管重构 对血流动力学的影响（降低全身血管阻力，增加C

7、O，改善心脏功能，增加肾血流量，增加运动耐力）,一、血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI）,降低交感神经活性（恢复下调受体数量，Gs蛋白量增强腺苷酸环化酶活性，直接或间接儿茶酚胺和精氨酸加压素的含量，副交感神经张力）,2、临床应用 适用于心衰各个阶段，为治疗心衰的一线药物。 卡托普利（catopril)、依那普利（enalapril）、西拉普利（cilazapril）、贝纳普利（benazapril）,临床试验,CONSENSUS和 SOLVD大规模临床试验： 改善心衰者的预后 降低心衰患者的病残率和死亡率 SAVE,TRACE和AIRE等试验： 显著提高心肌梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者生存

8、率 降低主要心血管事件的危险性 所有左室收缩功能异常者都能从ACE抑制药长期治疗中获益,1、药理学活性 拮抗Ang的促生长作用 预防与逆转心血管重构 降低心脏后负荷：全身动脉压、肺楔压，增加心排血量 降低患者血中TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度,二、血管紧张素受体拮抗药,2、临床药物 氯沙坦（losartan）（科素亚， 默克） 缬沙坦 （valsartan）（代文，诺华） 替米沙坦（Telmisartan ）（美卡素，德国勃林格殷格翰）,1、药理学活性 防止左心室心肌间质纤维化 改善血流动力学和临床症状 与ACEI类合用（单独使用作用较弱）,三、抗醛固酮药,2、临床药物 螺内酯

9、 心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。,临床试验,RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明: 对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过25 mg）,可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。,第三节 利尿药,1、药理学作用 促Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能 降低静脉压，消除

10、或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿，对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用,2、临床应用 轻度CHF，噻嗪类 中、重度CHF或噻嗪类疗效不佳者，可用袢利尿药或噻嗪类药物与保钾利尿药合用 对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身水肿者，噻嗪类药物常无效，宜静脉注射呋塞米,3、注意事项 大剂量降低心排血量，反射性交感神经兴奋，促进心力衰竭恶化 引起的电解质平衡紊乱，低钾血症 ，应注意补充钾盐或与留钾利尿药合用,第四节 受体阻断药,1、作用机制： 拮抗交感活性,拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用 减少心肌细胞能量消耗与线粒体损伤，避免心肌坏死，改善心肌重构 减少肾素释放，抑制RAAS

11、系统 改善受体敏感性 抗心率失常与抗心肌缺血作用,临床试验,大规模临床试验证实了受体阻断药在NYHA IIIII 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。,2、临床应用： 扩张型心肌病，缺血性CHF，阻止临床症状恶化，改善心功能,3、注意事项： 适应症扩张型心肌病CHF 长期应用（3个月） 小剂量开始，逐渐加量 与其他抗CHF药合用 严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘者慎用或禁用,第五节 扩血管药物,1.药理作用 扩张血管，降低心脏后负荷，增加CO

12、，增加动脉供血，缓解组织缺血症状 2.临床药物 硝酸酯类 硝普钠 哌唑嗪,洋地黄毒苷 Digitoxin 地高辛Digoxin 毛花苷-C 毒毛花苷-K,第六节 强心苷 Cardiac glycosides,Aglycone（ligand）,glycon,一、化学结构chemical constitution,心室肌细胞（action potential AP）,复习,二、强心苷作用机制（地高辛)（Digoxin）,1,2,3,RP,TP,4,Na,ATP,ADP,K,4期 (静息期),机制: Na+泵被激活, Na+和K+逆浓度差进行跨膜转运，以维持膜内、外 K+、 Na+浓度梯度;此外Ca

13、2+外流与少量Na+内流(回漏)。,心肌功能下降,1,2,3,4,0,心室肌细胞,正常情况,Na+-K+-ATP酶抑制剂,强心苷治疗后，心功能增强,1、正性肌力作用positive inotropic effect 本质： Na+-K+-ATP酶抑制剂,强心苷的正性肌力作用,表现：加快心肌收缩速度加快（敏捷） 衰竭心肌收缩力增加 不增加心肌耗氧量,心脏传导系统,心率,2、对心肌电生理的作用,地高辛,间接作用,蒲肯野纤维 自律性,直接作用,NKA,迷走神经,窦房结自律性,内K 最大舒张电位,3、对神经激素的作用,4、对肾小管细胞作用,窦弓压力感受器细胞Na+-K+-ATP酶活性,迷走神经传出冲动

14、,心肌对Ach的敏感性,交感神经活性,降低肾素活性，抑制RAAS系统,肾小管细胞膜上的 Na+-K+-ATP酶,Na+重吸收,（间接作用）,三、临床现象,1、心脏,心输出量（cardiac output，CO）增加,改变心脏传导功能,对心电图的影响,正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加,3、肾脏,肾血流量 利尿 抑制RAAS活性,2、血管,四、体内过程,1.CHF： 增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高生活质量。 伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效 贫血、

15、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差,五、临床应用,2、心律失常,心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤心室率 阵发性室上性心动过速：窦房结自律性降低,安全范围小，治疗量接近中毒剂量的60%，生物利用度及对强心苷的敏感性个体差异大 1、心脏毒性（50%） （1）快速心率失常：室性早搏 （2）房室传导阻滞等：迷走什么兴奋性增加，NKA受抑制，静息膜电位降低 （3）窦性心动过缓：抑制窦房结、降低自律性，心率60次/min为停药指征之一,六、不良反应,“它是天使，也是恶魔”,2、 胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 3、神经系统：头痛、疲乏、

16、眩晕、恶梦、视力模糊色视障碍（黄、绿视）,1、停药 2、血K+ 应补K+ （口服或静滴） 3、心动过缓、传导阻滞（阿托品） 4、苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合，促进心肌细胞内K+外流 ） 5、地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）,七、中毒救治：,1、奎尼丁 地高辛血浓度 （组织置换） 2、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓度,八、药物相互作用,全效量法（洋地黄量、负荷量，即有效控制症 状的足够剂量） 适用于急、重症（少用，中毒率达20）,九、给药方法,每日维持量给药方法,地高辛,其他抗CHF药物,非苷类正性肌力药 （一）儿茶酚胺 （二）磷酸二酯酶抑制药 Ca2+

17、通道拮抗药,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,Ca2+,Ca2+,K+,Na+,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,K+,K

18、+,K+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,4期,膜外,膜内,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,K+,Ca+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,K+,K+,Ca2+,K+,Na+,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2