抗癌药重点ppt课件

1、.,1,抗 肿 瘤 药,Antineoplastic Agents,.,2,概述,1.肿瘤定义： 肿瘤是由于细胞或变异的细胞异常增殖 形成的肿块。 Cancer; Tumor; Neoplasm,.,3,2.肿瘤分类：,良性肿瘤：细胞具荚膜，不转移，生长慢 恶性肿瘤：细胞不具荚膜，转移，生长快,.,4,癌症的治疗：,手术治疗：实体瘤 药物治疗：化疗,作用肯定,副作用大 放射治疗：-射线（放射增敏剂） 免疫疗法:如干扰素、骨髓移植（白血病） 基因治疗 综合疗法：如手术+药物(放射),.,5,抗癌药的分类：,按结构和来源分： 烷化剂：如氮芥、环磷酰胺 抗代谢物：-u, 6-MP 天然抗癌药：植物药

2、，抗生素,.,6,(2)按作用机制分类,破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂、丝裂霉素、博来霉素。 嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 干扰核酸生物合成的药物：抗代谢药。 影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类 紫衫醇等。 基于肿瘤生物学机制的药物,.,7,第一节.直接作用于DNA的药物,作用：破坏DNA结构 和 影响DNA功能 类型：烷化剂 金属铂络合物 DNA拓扑异构酶抑制剂(阿霉素类;喜树碱),.,8,一.烷化剂(生物烷化剂),定义： 是指在体内能够形成碳正离子或其他具有活泼的 亲电性基团的化合物，与肿瘤细胞生物大分子 （如DNA、RNA、酶）中具有亲核性

3、的基团（如羟基、 巯基、氨基等）结合(以共价键形式)，使其丧失活性。,+,+,.,9,烷化剂分类：,.氮芥类：环磷酰胺 .乙烯亚胺类：替派 (亚乙基亚胺类) .亚硝基脲类：卡莫司汀 .甲磺酸酯及多元醇类：白消安 .三氮烯咪唑类：达卡巴嗪,.,10,烷化剂的主要毒性,抑制骨髓 抑制胃肠上皮细胞 抑制免疫功能 导致严重脱发 细胞毒类化合物, 选择性小,毒性大,.,11,1.氮芥类,(1).发现： 芥子气 皮肤溃烂 呼吸道水肿、糜烂、窒息死亡。 使白细胞数目减少， 治疗白血病，毒性太大,氮芥,.,12,(2).氮芥类通式：,烷化基：抗肿瘤活性功能基。 R载体: 定向地运载烷化基到作用部位 抗肿瘤活性

4、;选择性;吸收、分布 R：给电子基，Cl易解离，活性大，毒性大 R：吸电子基，Cl难解离，活性弱，毒性小,.,13,(3).氮芥类作用机制,.,14,(4).氮芥类分类： (根据载体结构) 脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾体氮芥,体内活性物质，毒性小,.,15,盐酸氮芥,作用:对慢性白血病、恶性淋巴癌有特效，但作用短 毒性大：对皮肤、黏膜有腐蚀性（静脉注射,不能渗漏 到血管外),.,16,水解反应在pH7以上的水溶液中水解，失活,水溶液注射剂，pH保持在3.05.0。,.,17,盐酸氧氮芥,氧氮芥在体内还原成氮芥而起作用 活性和毒性都降低，,.,18, 苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤素） 左

5、旋体为美法仑,对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤、等疗效较好 氮甲（甲酰溶肉瘤素） -NH2甲酰化后，毒性降低，选择性好，,.,19,异溶肉瘤素（抗瘤氨酸）,溶肉瘤素的-NH2由位移至位。 特点：毒性比溶肉瘤素低，对慢粒有效。,.,20,苯丁酸氮芥（瘤可宁）,毒性比氮芥小，治疗慢淋。,.,21,多潘 氟多潘,用于慢性骨髓性白血病。,.,22,环磷酰胺（癌得星）,抗瘤谱较广，毒性较小. 对淋巴癌、白血病、多发性骨髓瘤等均有效. 环磷酰胺为油状物,其水合物为晶状粉末.,.,23,设计原理：引入环状磷酰胺内酯 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N 上电

6、子密度，从而降低烷基化能力。,.,24,作用机制 （ 代谢 ）,环磷酰胺是一个前药， 环磷酰基，吸电子基，降低了烷基化的能力， 体外几乎无抗肿瘤活性， 进入体内后，在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化 生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在， 正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。 肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶， 不能进行上述转化，代谢物经 消除 产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥, 三者都是较强的烷化剂。,.,25,H,磷酸酯酶,烷化剂,无活性,无活性,.,26,性质: 磷酰胺键水解,注射剂为粉针剂，溶解后应尽快使用。,.,27,异环磷酰胺,化疗指数比环磷酰胺高，毒性低

7、。 化疗指数=最低致死量/最低治疗量,.,28,磷雌醇芥（雌二醇氮芥磷酸酯）：,治疗乳腺癌、卵巢癌，(有雌激素受体) 治疗前列腺癌（雄激素水平偏高，雌二醇有抗雄激素的作用）。,.,29,2.乙烯亚胺类(亚乙基亚胺类),三乙烯三聚氰胺 (TEM) TEM是纺织工业上的交联剂 有抗癌作用 六甲嘧啶（HMM） TEM类似物， 不具有烷化剂的结构， 干扰肿瘤细胞核酸的合成,HCHO,.,30,替派（三乙烯磷酰胺,TEPA）,抗瘤谱广，作用于乳腺癌、 卵巢癌、淋巴癌。 肿瘤组织中磷酰胺酶 的浓度高于正常组织 毒性低 噻替派（Thio TEPA） 电子等排原理设计， S的吸电子能力强， 作用小，毒性小。

8、治疗膀胱癌的首选药,S,.,31,3.甲磺酸酯类 (治疗白血病） 白消安（马利兰Myleran）：,作用:治疗慢粒。,性质：碱性条件下水解生成丁二醇， 再脱水生成四氢呋喃。,.,32,作用机制：双功能烷化剂,A: 与氨基酸及蛋白质中的SH反应,.,33,B：与DNA的鸟嘌呤核苷酸的-NH2烷基化,.,34,4.亚硝基脲类（治疗CNS的肿瘤）,亚硝基胍的衍生物具有抗癌作用，胍基化合物毒性大。 =NH =O 取代，得到亚硝基脲类。 具有 -氯乙基亚硝基脲结构 。,O,.,35,卡莫司汀,较强的亲脂性，易通BBB进入脑脊液 用于转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤 主要副作用为迟发性骨髓抑制。,.,36,作

9、用机制:,.,37,洛莫司汀,福莫司汀 对黑色素癌疗效好。,.,38,链佐星 糖的结构易被胰腺-细胞摄取，对胰腺癌有效,雷莫司汀,.,39,本类药物的脂溶性、活性与毒性三者成正比例关系。 引入亲脂性基团，活性，毒性； 引入亲水性基团，活性，毒性。,.,40,二.金属铂络合物过渡元素镓Ga、铂Pt、金Au、铑Rh等络合物均有抗癌作用使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂,.,41,1. 顺铂 (Z)-二氨二氯铂,反式异构体无效,1969年，美国密执安州立大学教授Rosenberg 首先发现顺铂具有抗癌活性1971年，顺铂首次应用于临床。,发现：,一个错误的联系，导致错误的思想，一系列错误的实验，

10、却得到惊人的正确的发现。,.,42,临床应用：,用于治疗膀胱癌、前列腺癌、 肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病等。 是公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。,.,43,稳定性,加热到170 即转化为反式，失去活性。 水溶液不稳定，能逐渐水解，生成水合物，进一步生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物。 低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可完全转化为顺铂。 -故针剂要用氯化钠溶液配制。,2+,.,44,缺点：,水溶性差，仅能注射给药 伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性 产生耐药性,.,45,作用机制,.,46,2.卡铂(碳铂) 20世纪80年代开发的第二代铂族抗癌药物。,特点： 化学稳定性好 除

11、造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。 主要毒副作用是骨髓抑制。 作用机制与顺铂相同，与顺铂交叉耐药。,.,47,构效关系,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代配位体有适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,中性配合物比离子配合物活性高,平面正方形和八面体构型活性高,.,48,三.作用于DNA拓扑异构酶的药物,DNA拓扑异构酶是引起DNA二维及三维结构改变的酶 使DNA超螺旋结构松弛、解开、断裂及重接 TOPO-：催化单链的断裂链解旋再连接反应 TOPO-：同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口， 然后断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态。,.,49,1. 作用于TOPO-的

12、抗肿瘤药喜树碱及其衍生物,拓扑替康 水溶性,喜树碱,羟基喜 树碱,性质: 弱酸、弱碱性；内酯水解活性 作用：消化道肿瘤 作用机制:作用于TOPO-,使DNA复制、转录受阻,P441,.,50,2.作用于TOPO-的抗肿瘤药(抗肿瘤抗生素)(1).放线菌素D(更生霉素),结构：环状肽链；色素环 ： 红色 作用：肾母细胞瘤；恶性淋巴瘤,P442,.,51,(2)阿霉素类（蒽醌类）,柔红霉素,表柔比星,多柔比星,HO,P443,.,52,多柔比星(阿霉素),结构:柔毛霉醌+柔毛霉糖苷 性质:酸、碱性; 红色 作用:广谱抗癌:白血病;肺癌;乳腺癌等 毒性:心脏毒性大,心衰;骨髓抑制,贫血,.,53,阿

13、柔比星(阿克拉霉素)放线菌产生的一种新的蒽环抗生素。对子宫癌、胃肠道癌、胰腺癌、肝癌和急性白血病都有效心脏毒性低于其它蒽环抗生素。,P443,.,54,佐柔比星 阿霉素结构改造， 治疗急淋、急粒，疗效与阿霉素相似 心脏毒性降低,多柔比星,.,55,抗癌三角形结构药效基团：NOO三角形环状结构蒽醌为母核，其它氨基(或烃胺基）侧链代替氨基糖保持活性而减小心脏毒性,.,56,.,57,第二节干扰DNA合成的药物,(抗代谢抗肿瘤药物),.,58,概述:1.抗代谢物的定义：,干扰细胞正常代谢过程的药物，其作用方式是阻碍细胞合成 代谢物或阻止对代谢物的利用，导致细胞功能丧失而死亡。 由于正常细胞与肿瘤细胞

14、之间生长分数的差别,抗代谢物能杀死肿瘤细胞,而不影响一般正常细胞,所以毒性较烷化剂低.但对增殖速度较快的正常组织毒性较大. DNA、RNA的合成需要嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸、叶酸等代谢物，抗代谢物能阻碍嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸的合成，阻止叶酸被利用。,.,59,2.抗代谢物的设计原理: 代谢拮抗原理,利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的变化，使其与代谢物的结构非常相似，与代谢物竞争性或非竞争性地和代谢必需的酶结合，抑制酶的活性，干扰代谢物被利用.(抑制酶活性) 或代替代谢物，形成伪生物大分子导致细胞死亡。 (致死合成),.,60,3.抗代谢物的结构特点,与代谢物结构相似 生物电子等排体 改变

15、代谢物结构,.,61,4.抗代谢物按结构分类 抗嘧啶类 抗嘌呤类 抗叶酸类 5.作用 主要治疗白血病（5-FU除外） 6.主要毒副作用 影响骨髓造血功能、胃出血、脱发。,.,62,一.嘧啶拮抗物(抗嘧啶类）,（一）尿嘧啶衍生物 1. 5-氟尿嘧啶（5-FU） 广谱抗癌 F的半径=13.3nm H的半径=12.0nm,.,63,尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排概念，氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之CF键的稳定性，特别是在代谢过程中不易分解。,能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。,设计思想,.,64, 作用机制

16、,A.致死合成:与尿嘧啶结构相似,冒充尿嘧啶 B.抑制胸腺嘧啶合成酶的活性,5-Fu脱氧核苷酸,抑 制,.,65,性质,酸碱两性：溶于HCl、NaOH 在NaHSO3中不稳定，易分解。 不能用NaHSO3作抗氧剂。,.,66,.,67,2.呋氟尿嘧啶（替加氟） 5-氟尿嘧啶的前药，吸收 毒性为5-FU的1/51/6， 化疗指数为5-FU的2倍。 3.双呋氟尿嘧啶（双氟啶） 前药，缓慢代谢，作用时间长， 用于胃癌、结肠癌。 脂溶性大，制成栓剂，直肠给药。,.,68,4. 去氧氟尿苷（氟铁龙)：5-FU的前药 在尿嘧啶核苷磷酰化酶的作用下, 水解为5-FU而起作用肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酰化酶的浓度

17、 高于正常组织选择性好 5.卡莫氟 5-FU的前药 广谱抗癌药，对大肠癌效果最好。 作用强，毒性低,.,69,（二）胞嘧啶衍生物,1.阿糖胞苷： 治疗急粒首选 抗病毒作用,阿拉伯糖,核糖,.,70,失活 体内: 脱氨酶 生成无活性的阿糖尿嘧啶苷。 静脉滴注给药， 氨基酰化保护,不会很快失活。,.,71,2.棕榈酰阿糖胞苷,酰胺在体内缓慢水解生成阿糖胞苷 延缓脱氨酶的失活;作用时间延长 疗效比阿糖胞苷好,.,72,阿糖胞苷的脱水物，体内水解,再起作用 起效慢，作用时间长，低毒。 抗癌，抗病毒,3.环胞苷,环胞苷,阿糖胞苷,.,73,4. 5-氮杂胞苷,作用机制：体内转化成氮杂胞嘧啶核苷酸，掺入到

18、DNA、RNA分子中去形成假的（非功能性的）DNA、RNA，导致致死合成。,.,74,二、嘌呤拮抗物（抗嘌呤类）,腺嘌呤 鸟嘌呤,次黄嘌呤,.,75,1. 6-巯基嘌呤（6-MP，乐疾宁）,治疗急淋， 对急、慢粒也有效。,.,76,作用机制,.,77,2. 溶癌呤（磺巯嘌呤钠） -SH上引入-SO3Na（磺酸钠基）,特点：水溶性，注射剂 选择性，毒性低。 选择性作用肿瘤组织： 肿瘤组织中的pH低，在酸性条件下S-S键易断裂生成6-MP。 肿瘤组织中的巯基化合物的含量较正常组织高， 在R-SH的作用下，S-S键易断裂生成6-MP。,.,78,3.硫鸟嘌呤,4.8-氮杂鸟嘌呤 这两个化合物的结构和

19、鸟嘌呤的结构相似，可渗入到DNA分子中去致死合成。,8,1,6,.,79,三.叶酸拮抗物(抗叶酸类),叶酸是核酸生物合成的代谢物， 红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药 叶酸缺乏时，白细胞减少， 因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,.,80,1. 叶酸拮抗剂的设计,4-OH用NH2取代; 10位-H用CH3取代 与二氢叶酸还原酶的结合力大大增强。(1000倍) NH2取代,增强了N1的碱性使其在生理pH条件下易质子化，与酶阴离子部位结合； 与酶形成更多氢键,4,2,1,.,81,2. 叶酸拮抗剂,1.氨基蝶呤：R1=H，R2=H，毒性大，治银屑病 2.甲氨蝶呤：R1=H，R2=CH3

20、，毒性小，治疗急性白血病 3.二甲蝶呤：R1=CH3，R2=CH3，毒性小，治疗急性白血病,.,82,3. 叶酸拮抗剂的作用机制: 抑制二氢叶酸还原酶 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,.,83,典型药物:甲氨蝶呤（Methotrexate ）,用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎；对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有一定效用。,.,84,性质:,强酸性溶液中不稳定 -酰氨基水解，生成谷氨酸和蝶呤酸而失去活性。,.,85,第三节.抗有丝分裂的药物(作用于M期),抗有丝分裂药物:作用于微管蛋白 微管蛋白：丝状结构 作用:有丝分裂，维持形态，输送管道,.,86,在有丝分裂的中期,细胞质中形成纺锤体，分裂后的染色体排列在中间的赤道板上。 到有丝分裂后期，这两套染色体靠纺锤体中微管及其马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 在有丝分裂的末期，到达两极的染色体分别形成两个子细胞的核。 抗有丝分裂的药物与微管蛋白结合（很强的亲和力）， 阻止微管的形成，从而阻止了染色体向两极中心体的移动， 抑制细胞分裂和增殖。 微管除在有丝分裂中起作用外，还有多种功能，对维持细 胞形态，固定细胞器位置，参与细胞的位移活动和细胞内物质的运输等起重要作用。,.,87,一、在微管蛋白上有一个结合点的药物,.,88,作用：治疗白血病、淋巴瘤