抗肿瘤药ppt课件

1、,全国高等学校教材 供药学类专业用,第45章 抗肿瘤药,药理学,第7版,目的要求,熟悉抗肿瘤药分类、不良反应 了解各类抗肿瘤药的代表药物 掌握长春新碱、平阳霉素的药理作用、临床应用等 掌握抗肿瘤化疗原则,2,.,机体细胞由于内在和外界致病因素的长时间作用， 使遗传物质（DNA）突变，对细胞的生长和分裂失去控制 而发生细胞异常增生和功能失调所造成的疾病。,肿 瘤,良性肿瘤,恶性肿瘤,无浸润和转移能力,子宫肌瘤、乳腺纤维瘤、牙龈瘤、牙骨质瘤,癌,增殖异常快速， 可扩散转移,肉瘤,其他,：肺癌、胃癌、舌癌、牙龈癌（上皮组织）,：骨肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤（间叶组织）,：白血病、神经母细胞瘤,肿 瘤

2、（tumor）,3,.,我国：年发病约152万，死亡约105万,恶 性 肿 瘤,世界：年发病约870万，死亡约690万,常见疾病死亡率排名第二，位于脑血管病之后,WHO预测,恶性肿瘤发病率每年递增11%,4,.,恶性肿瘤是常见高死亡率疾病,5,.,治疗手段,化 学 治 疗,基 因 治 疗,生 物 治 疗,传统手段,新手段,手 术 治 疗 放 射 治 疗 免 疫 治 疗 中 药 治 疗,6,.,始于20世纪40年代，发展迅速 利用化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用，在病人对化疗毒 副作用能耐受的情况下，通过反复多次给药，最大程度 地消灭癌细胞，以达到部分或完全控制肿瘤的目的。,化 疗 (Chemoth

3、erapy),7,.,特点：只能按一定比例而不能全部杀死恶性肿瘤细胞； 很难找到一种理想化疗药彻底治疗恶性肿瘤； 但肿瘤负荷降到106以下时，调动机体免疫， 消灭残余肿瘤细胞是可能的。,化 疗 (chemotherapy),8,.,第一节 抗肿瘤药概论,9,.,无增殖能力细胞群,非增殖细胞群,肿瘤细胞增殖周期,增殖 细胞群,死亡,（G0静止期细胞）,肿瘤细胞复发根源,生长比率（GF）,第一节 抗肿瘤药概论,10,.,抗肿瘤药的作用机制,干扰核酸合成,破坏DNA结构与功能,干扰蛋白质合成,影响激素平衡,还 原,合 成,转 录,翻 译,第一节 抗肿瘤药概论,11,.,第一节 抗肿瘤药概论,干扰核酸

4、合成药物,直接与DNA结合并影响其结构与功能的药物,干扰蛋白质合成的药物,改变激素平衡而抑制肿瘤的药物,按作用机制分类,抗肿瘤药的分类,12,.,G0期细胞,增殖周 期细胞,M期,G1期,S期,G2期,长春新碱、紫杉醇,甲氨喋呤 氟尿嘧啶,细胞周期非特异性药物,细胞周期特异性药物,据对各期细胞敏感性,烷化剂 抗肿瘤抗生素 激素,剂量与疗效成正比 大剂量给药,具给药时相性 小剂量持续给药,第一节 抗肿瘤药概论,抗肿瘤药的分类,13,.,抗肿瘤 药物,第一节 抗肿瘤药概论,据化学结构和来源,抗肿瘤药的分类,14,.,毒性反应,减少：粒细胞 血小板 红细胞 血红蛋白,胃肠反应,骨髓抑制,口腔炎 恶心

5、 呕吐 腹泻 便秘,心肝肾、 呼吸系统 神经毒性 远期毒性 不育、致畸胎 第二原发肿瘤,脱 发,不良反应,第一节 抗肿瘤药概论,15,.,第二节 烷 化 剂,16,.,活泼的缺电 子烷化基团与DNA、蛋白质电子基团起烷化反应。,第二节 烷 化 剂,特 点,17,.,氮 芥 (Chlomethine),巴里灾难,恶性淋巴瘤,芥子气,胃肠道反应、骨髓抑制,血管内给药,保护眼睛和双手,最早应用于临床并有突出疗效,新鲜配制,第二节 烷 化 剂,18,.,环磷酰胺 ( Cyclophosphamide，CTX ),恶性淋巴瘤、急性粒细胞白血病 多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈肿瘤 联合应用疗效更好,心肌损害，

6、弥散性心肌坏死 可产生中等到严重的免疫抑制,第二节 烷 化 剂,大 剂 量,19,.,参考特定的用药方案剂量 成人： 静脉注射：500mg/m2，一次/周，24周/疗程 口 服：每日23mg/kg 儿童： 静脉注射：每次 26mg/kg，每日或隔日,用法用量,20,.,第三节 抗代谢药,21,.,这类抗肿瘤药与体内正常代谢物化学结构类似， 在体内与相似代谢物竞争同一酶系，干扰正常代谢， 或直接参与生化反应过程，其产物无生理活性。,抗代谢药（antimetabolic agents）,酶,酶,代谢物,药物,代谢物,正常代谢,干扰代谢,影响核酸、蛋白质的生物合成 细胞周期特异性药物，对S期最敏感,

7、特 点,第三节 抗代谢药,22,.,甲氨蝶呤 ( Methotrexate，MTX ),口服易吸收，常规为静脉给药,急性淋巴性白血病、绒毛膜上皮癌疗效较好（第一个）； 对头颈部癌特别是口腔癌、恶性黑色素瘤、肺癌等有疗效; 作为免疫抑制剂使用。,第三节 抗代谢药,23,.,氟尿嘧啶 ( Fluorouracil，5-FU ),胸苷酸合成酶,三磷酸氟尿苷,三磷酸脱氧氟尿苷,脱氧氟尿甘酸,第三节 抗代谢药,24,.,肝癌,胰腺癌,胃癌,结肠癌,消化系统肿瘤,第三节 抗代谢药,实体瘤首选,25,.,口腔咽喉癌有效,动脉灌注治疗,有效率可达67%70%（鳞癌）,口腔颌面部肿瘤,第三节 抗代谢药,26,.

8、,用法举例： 静脉滴注，1015mg/kg，8h完成，1次/日， 连续5日后减半，改为隔日给药，57g/疗程 不良反应： 毒性反应出现较晚，主要为骨髓抑制， 其次为口腔消化道症状 注意事项： 肝肾功能损害、消化道出血着慎用、孕妇禁用； 年老、骨髓抑制者减量。,第三节 抗代谢药,27,.,第四节 抗肿瘤抗生素药,28,.,抗肿瘤抗生素,化 学 结 构,细胞周期非特异性药,第四节 抗肿瘤抗生素药,29,.,平阳霉素 (Pingyangmycin，PYM),自主研发,（BLMA2为主）,同：抗瘤机制、作用、用途、不良反应 异：抗瘤活性较强，肺毒性较低,(A5),头颈部鳞状细胞癌,恶性淋巴癌,第四节

9、抗肿瘤抗生素药,30,.,药理作用,平阳霉素分子插入DNA，反复发生氧化-还原过程，使DNA单链或双链遭受损伤，发生断裂。并抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，抑制DNA复制，并影响RNA及蛋白质合成。,第四节 抗肿瘤抗生素药,31,.,药理作用,对G2期细胞杀伤活力强，并阻止G2期细胞进入 M期，在皮肤和肺组织中组织浓度较高，由于缺乏平 阳霉素水解酶，易产生毒性反应。 达峰时间： 静脉注射：0.5h，肌注：1h；t1/2 1.52.5h。 少与血浆蛋白结合，由肾排出。,第四节 抗肿瘤抗生素药,32,.,硬化、缩小瘤体,第四节 抗肿瘤抗生素药,33,.,临床应用,对头颈部癌疗效显著，对耐药淋巴瘤近半

10、数有效。 对皮肤癌、肺癌、食道癌、甲状腺癌、恶性胸腔 积液等有较好效果。,第四节 抗肿瘤抗生素药,用法举例： 肌内或静脉注射，每日或23日1次，每次816mg。 静脉注射时宜在10min内完成，总量不宜超过400mg。,34,.,临床应用,用法举例： 可与骨髓抑制化疗药、作用于其他时相细胞周期特异性 化疗药联合应用。可增强放射线杀灭肿瘤细胞作用。 治疗非恶性肿瘤病症： 如银屑病、尖锐湿疣、翼状胬肉和眼睑黄色素瘤、 血管瘤和脉管畸形等。,第四节 抗肿瘤抗生素药,35,.,第1次就诊：,患 者：男，14岁 临床及B超诊断：左腮腺咬肌区静脉畸形，肿胀畸形,2周后复诊：,2月后复诊：,3月后复诊：,瘤

11、体大小（mm2）B超,37.8x20.3,8mg PYM,22.5x l0.0,14.5 x 8.3,瘤腔消失,8mg PYM,8mg PYM,第四节 抗肿瘤抗生素药,案 例,36,.,不良反应,肺毒性： 3%12%用药者可能发生肺活量减少、肺功能不良，进展为肺炎样变及肺纤维变； 高龄、肺部放疗、肺部疾患史或总量400mg时易发生； 用药期间每3个月及停药后2个月应进行肺功能检查和 胸部X线检查。,第四节 抗肿瘤抗生素药,37,.,不良反应,发热： 1/3患者给药后35h可能发生； 约1%淋巴肉瘤患者可能发生暴发性高热； 可使用退热剂及激素治疗。 其他： 恶心呕吐，皮肤色素沉着，口炎、脱发等,

12、第四节 抗肿瘤抗生素药,38,.,多柔比星 (Adriamycin）,第二代蒽环类抗肿瘤抗生素，近年研究进展是用靶向 制剂技术改善动力学，降低毒性提高疗效。 作用机制： 醌-氢醌结构插入DNA相邻碱基对，发生交叉联结使 DNA双股螺旋解旋、DNA链断裂，干扰转录，阻止 mRNA合成； 能引起细胞膜破裂； 作用S期，对早S期及M期细胞更敏感。,第四节 抗肿瘤抗生素药,39,.,多柔比星（Adriamycin）,静脉注射： 三相半衰期t1/2分别： 825min、1.510h、2448h。 经肝脏代谢，50%原形药通过胆汁排除， 5%15%经尿排出。 代谢物配氧糖基可能与心脏毒性有关。,第四节 抗

13、肿瘤抗生素药,40,.,临床应用,对急性淋巴细胞白血病、粒细胞白血病、恶性淋巴 肉瘤疗效较好，对骨及软组织肉瘤、头颈部鳞癌等 多种实体瘤有一定疗效。 用法举例： 间断给药，静脉注射速度宜缓，每次不少于15min。 总量应控制在400550mg/m2以下。,第四节 抗肿瘤抗生素药,41,.,不良反应,心脏毒性： 心电图异常，心律不齐，充血性心力衰竭，心肌变性、 局灶性坏死，甚至引起死亡。 骨髓抑制： 白细胞减少、血小板减少及贫血，714日降至最低。 第34周恢复。 其 他：尚可发生脱发、恶心、呕吐、口腔溃疡等。,第四节 抗肿瘤抗生素药,42,.,第五节 抗肿瘤植物药,43,.,长春花,喜 树,红

14、豆杉,长春碱,长春新碱,消化道瘤、肝癌、膀胱癌、白血病,喜树碱,羟喜树碱,泌尿系统毒性大,紫杉醇,第五节 抗肿瘤植物药,44,.,长春碱（Vinblastin）,作用机制： 低浓度时抑制微管蛋白聚合，高浓度时 促使微管蛋白解聚，妨碍锤体微管形成， 使细胞分裂终止于有丝分裂中期，作用于M期。 治疗恶性淋巴瘤、转移性睾丸瘤、乳腺癌、头颈部癌、 神经母细胞瘤、急性单核性白血病有效。 用法举例： 静脉注射，每周1次，1个疗程总剂量60100mg。,第五节 抗肿瘤植物药,45,.,长春碱 （Vinblastine）,骨髓抑制： 剂量限制性毒性，主要表现为白细胞减少、血小板下降。 神经系统毒性： 外周神经

15、炎、暂时性抑郁、头晕、头痛等。 其他：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；脱发、口腔炎等。,第五节 抗肿瘤植物药,不良反应,46,.,长春新碱 （Vincristine）,对细胞内微管蛋白作用与长春碱相同， 药代动力学类似，但抗肿瘤作用更强。 对神经系统毒性比长春碱大，但骨髓抑制较轻。 对霍奇金病及其他恶性淋巴瘤、各类急性白血病有效。 用法举例： 静脉滴注剂量11.4mg/m2，每周1次， 1个疗程总剂量不超过20mg。,第五节 抗肿瘤植物药,47,.,长春瑞滨（Vinorelbine）,半合成长春花生物碱。 与长春碱和长春新碱比，在低浓度 即可导致 有丝分裂细胞的微管完全解聚。 神经毒性小，具有更

16、大的治疗指数。 广泛用于治疗晚期非小细胞性肺癌，以及头颈部肿瘤在内的实体肿瘤。,第五节 抗肿瘤植物药,48,.,羟喜树碱（Hydroxycamptothecine）,抑制DNA拓扑异构酶I，从而抑制DNA、RNA合成， 杀伤S期细胞，属细胞周期特异性药。 分布相半衰期：t1/2为4.5min， 消除相半衰期：t1/2为29min。 随胆汁从粪便中排出，少量尿中排出。,第五节 抗肿瘤植物药,49,.,羟喜树碱（Hydroxycamptothecine）,第五节 抗肿瘤植物药,临床应用,对急慢性粒细胞白血病、消化道癌以及头颈部癌有效。用法举例：静脉注射每次48mg，每周23次， 60120mg一个

17、疗程。,50,.,羟喜树碱（Hydroxycamptothecine）,第五节 抗肿瘤植物药,不良反应,骨髓抑制，白细胞减少。 可引起轻微胃肠道反应如厌食、脱水、呕吐和腹泻等，较少发生泌尿道刺激症状。,51,.,紫 杉 醇（Paclitaxel）,二萜类化合物,促进细胞微管蛋白聚合、凝固成束并防止其解聚,对很多耐药病人有效，临床广泛使用,第五节 抗肿瘤植物药,52,.,转移性卵巢癌,乳腺癌,肺 癌,食管癌,疗效最好,疗效显著,第五节 抗肿瘤植物药,临床广泛使用,53,.,T,联 合 化 疗 （乳腺癌）,第五节 抗肿瘤植物药,联 合 化 疗,54,.,TUBB3,STMN1,低表达，疗效好,第五

18、节 抗肿瘤植物药,适 应 人 群,55,.,单药、联合化疗、局部灌注剂量各不相同,第五节 抗肿瘤植物药,剂 量 要 求,56,.,骨髓抑制,抗组胺药+激素,+观察生命体征,剂 量 限制毒性,白细胞减少：68% 贫 血：90% 严重贫血：24%,第五节 抗肿瘤植物药,不 良 反 应,57,.,第六节 其他抗肿瘤药,58,.,顺 铂,卡 铂,奥沙利铂,第六节 其他抗肿瘤药,59,.,顺 铂 (cisplatin),应用广,无机水溶性铂类络合物,细胞周期非特异性药物,第六节 其他抗肿瘤药,60,.,临床应用,第六节 其他抗肿瘤药,61,.,60mg/天,水化疗法,联用止吐药,不良反应,第六节 其他抗

19、肿瘤药,62,.,维持水、电平衡 （普通患者）,抑酸和保护胃黏膜治疗（消化道肿瘤）,第六节 其他抗肿瘤药,63,.,卡 铂 (Carboplatin),第二代铂络合物，作用机制、临床应用与顺铂相同,肾脏毒性小,胃肠反应 轻,神经毒性低,耳毒性小,交叉耐药,骨髓抑制,剂量限制性,第六节 其他抗肿瘤药,64,.,奥沙利铂 (Oxaliplatin),第三代铂络合物,致吐 性弱,抗瘤 谱广,克服 耐药,肾毒 性轻,神经 毒性强,无需 水化,第六节 其他抗肿瘤药,65,.,直肠癌：效果显著,术后,不能手术的中晚 期直肠癌患者， 可提高5年生存率,第六节 其他抗肿瘤药,66,.,第七节 生物靶向治疗药,67,.,器 官,组 织,分 子,10年左右历史,高度特异性,靶 向 性,机制较明确,毒性低,临床应用广泛,第七节 生物靶向治疗药,68,.,吉非替尼 (Gifitinib),表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂,非小细胞肺癌 （第一个）,对EGFR高