恶性淋巴瘤的综合治疗ppt课件

1、.,1,恶性淋巴瘤的综合治疗 石远凯 中国医学科学院肿瘤医院,.,2,恶性淋巴瘤（Malignant Lymphoma, ML) 原发于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤，包括 一. 霍奇金淋巴瘤 (Hodgkins Lymphoma , HL) 二. 非霍奇金淋巴瘤 （Non-Hodgkins Lymphomas, NHL),.,3,ML的病因 病因复杂多变，与下列因素有关： 1. 病毒感染 ： Epstein-Barr(EB)病毒与 Burkitt 淋巴瘤、伴有免疫缺陷的NHL及HL 的 发生有关。 人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒（HTLV-1）。 人类疱疹病毒6型（HHV-6）即嗜人B细胞病毒，8

2、7%的非洲 Burkitt 淋巴瘤、其它B细胞淋巴瘤、ALL、AIDS等的血清中滴度增高。 2. 免疫缺陷： 遗传性免疫缺陷病、器官移植病人、自身免疫性疾病、AIDS等患者淋巴瘤的发病率增高。,.,4,ML的病因 3. 化学病因： 烷化剂、多环芳烃类化合物、芳香胺类化合物与淋巴瘤发病有一定关系。 4. 电离辐射： 广岛、长崎原子弹爆炸后幸存者淋巴瘤/白血病发病率增加。 5. 慢性炎症： 慢性扁桃体炎，淋巴结炎。 6. 遗传因素： HL患者一级亲属发病率为普通人的3倍，某些遗 传性免疫缺陷病与淋巴瘤关系密切。,.,5,HL的流行病学 1. ML占全部恶性肿瘤的5%，HL发病率趋于稳定。 2. 美

3、国每年在4万新生ML中，7，0007，500人 为HL，占全年新肿瘤患者的1%。 3. 在欧美国家HL占ML的40%50%，我国仅为 10%15%。 4. 发达国家HL发病年龄呈双峰曲线，25岁和55岁， 发展中国家无双峰。,.,6,NHL的流行病学 1. 发病率和死亡率逐年上升，发病率每年升高 3%4%。 2. 位于美国恶性肿瘤发病率的第8位、死亡率第6位 （1987年）。 3. 高度发达国家中的发病率和死亡率均为全部恶 性肿瘤的3%5%。,.,7,NHL的流行病学,.,8,我国ML的特点 1. ML死亡率居全部恶性肿瘤的第11位（1975-1977年）。 2. 平均死亡年龄为 49.99岁

4、（男 48.49岁，女 52. 06岁)； 19.54% 死于30岁前。 3. 死亡率 随 年龄增加而上升，男女趋势一致，男性高于女性。 4. 死亡率在低年龄组中所占比例较大。 男性死亡年龄第三位（白血病 26.97岁，脑瘤 40.33岁） 女性死亡年龄第四位（白血病 28.09岁，脑瘤 41.11岁， 绒癌 41.18岁）,.,9,我国ML的特点 5. 大中城市死亡率和累积死亡率高于农村。 6. 某些少数民族死亡率高于全国平均水平。 7. 中部沿海地区的发病率和死亡率较高。 8. 发病年龄曲线的高峰在40岁左右,无双峰曲线。 9HL所占比例低于欧美诸国。,.,10,我国ML的特点 10在NH

5、L中，滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数。 11在NHL中，T细胞淋巴瘤比例偏高。 （B:T = 67%:28.5%） 12. 在典型T细胞NHL中，蕈样霉菌病和 Sezary综合征少见，淋巴母细胞型NHL / 白血病及原发于韦氏环伴消化道受侵病例多见。,.,11,ML典型的临床特征 1. 无明显原因的淋巴结肿大是临床特征。 2. 以颈部淋巴结肿大多见。 3. 颏下淋巴结肿大、滑车上淋巴结肿大 时，ML可能性大。 4. 颌下、腋下、腹股沟淋巴结肿大，应 与炎症区别。,.,12,纵隔淋巴结肿大（无表浅淋巴结肿大）的处理 1. 必须取活检（纵隔镜或开胸探查），穿刺不可靠。 2. 不作试验治疗，因

6、抗肿瘤药对结核或抗结核药对 肿瘤，均可使淋巴结缩小。 3. 原因及对策： 胸腺瘤（前纵隔）切除放、化疗 结核 抗结核 结节病 激素 ML 化、放疗,.,13,ML病理组织学诊断 1. 取大而完整的淋巴结 光镜 电镜 免疫酶标 2. 不宜穿刺诊断,.,14,剖腹探查在ML诊断中的价值 目的：选择相应的治疗手段 1. 凡用放疗加化疗或化疗的病人， 不需剖腹探查分期。 2. 在HL，单一放疗者，需精确分期， 因而需剖腹探查分期。 3. 在儿童或NHL，剖腹探查分期需慎重。,.,15,综合治疗的概念 根据不同肿瘤、不同病理类型及亚型、不同生物学行为、不同病期及发展趋向、不同机体的行为状态及重要脏器功能

7、，有计划的、合理的应用现有的各种治疗手段，以期最大限度的保护机体，最大限度的杀伤肿瘤，达到提高治愈率、改善患者生活质量的目的。,.,16,如何进行综合治疗 1. 充分了解肿瘤情况 病理类型及亚型 侵犯范围、临床或病理分期 肿瘤负荷（大包块、LDH及2-MG水平） 2. 充分了解机体状态 一般行为状态 重要脏器功能 既往治疗效果、不良反应等 3. 综合治疗的几种模式 手术化疗和/或放疗 化疗和/或放疗手术化疗和/或放疗 化疗和/或放疗,.,17,综合治疗的关键 1. 病理分型、亚型及临床分期 二者综合考虑，是制定合理治疗计划的关键。 2. 重视首程治疗及足够的巩固治疗 CR后2周期，总数6周期。

8、 3. 严密观察病情改变，及时调整治疗计划 机体、肿瘤、治疗手段。 4. 有关科室密切协作 内科全身治疗 外科、放疗科局部治疗,.,18,霍奇金淋巴瘤（HL）的综合治疗,.,19,HL分型的演进与临床意义 Gall与Mallory Jackson与Parker Ray会议 相对发生率 预后 （1942） （1947） （1965） （%） 副肉芽肿型 淋巴细胞为主型 1015 最好 HL 结节硬化型 3070 良好 肉芽肿型 混合细胞型 2040 不好 霍奇金肉瘤 肉瘤型 淋巴细胞消减型 5 10 最差,.,20,各型HL的临床特点 亚型 特点 结节硬化型 青年多见、常伴有纵隔巨大肿块。 淋巴

9、细胞消减型 常伴有B症状（发热，盗汗，原因 不明的体重下降 10%） 常伴结外器官受侵 常伴骨髓受侵 治疗： 根据临床分期选择治疗方案， 与组织学亚型关系不大。,.,21,HL的病理特点 1S-R细胞（Sternberg-Reed细胞） 2Hodgkins细胞 3肿瘤性组织细胞 4反应细胞成分： 淋巴细胞各种炎症细胞 毛细血管纤维母细胞 胶元纤维,.,22,ML的Ann Arbor-Cotswolds临床分期 期别 病变范围 期 病变侵犯一个淋巴结区或一个淋巴组织（如脾， 胸腺，咽淋巴环） 期 病变侵犯横膈同侧的2个或更多的淋巴区 期 病变侵犯横膈两侧的淋巴结区 1 腹部病变限于上腹部，包括：

10、脾、脾门、腹腔 或/及门脉区淋巴结 2 腹部病变，包括：主动脉旁、肠系膜、髂窝及腹 股沟淋巴结（上腹部病变可有可无） 期 侵犯淋巴结（脾）以外的器官 A：无症状 B：发热，盗汗，体重减轻 X：巨块病变：纵隔肿物最大横径胸廓内径1/3 淋巴结肿块最大直径10cm,.,23,影响HL的预后因素 1. B症状 2. 年龄45岁 3. 晚期 4. 对治疗的反应（45周期达CR者 其缓解期明显延长）。 5. 结外病变，如肝、胸膜受侵等。,.,24,HL的疗效 病期 发生率（%） 预期治愈率（%） A 10 95 A 30 85 B ,B 10 70 1A 15 85 2A 10 65 B 15 60 1

11、0 50,.,25,HL的治疗原则 A期：次全淋巴结照射，根治量。 B、A-B期：全淋巴结照射，根治量， 加用联合化疗3-4周期。 A期及各期之淋巴细胞消减型、大纵隔： 联合化疗3周期全淋巴结照射，根治量 联合化疗3周期。 B、A-B期：以联合化疗为主， 必要时加局部放疗。,.,26,HL的治疗 1. 、期HL单一放疗可治愈，联合化疗 的治愈率与放疗类似。 2. 全身联合化疗加局部放疗为目前、 期HL的标准治疗模式。 3. 儿童HL即使为、期，也应以全身化 疗为主，不宜进行局部放疗， 特别是根 治性放疗。,.,27,影响、期 HL预后的因素 1. 年龄50岁 2. 无巨大纵隔肿物 3. ESR

12、50mm/min、无B症状，或 ESR30mm/min 、伴B症状 4. 病变范围限于1-3个淋巴结区（横膈同侧） Tubiana M, Blood 73:47;1989 Cosset JM, Eur J Cancer 11:1847,1992,.,28,不同方式治疗早期（ A - B ）HL的疗效 例数 10年复发率 P值 10年总生存率 P值 更广泛放疗 31.3% 77.1% 1974 0.00001 0.05 少于广泛野的放疗 43.4% 77.0% 放疗+化疗 15.8% 79.4% 1688 0.00001 0.05 单一放疗 32.7% 76.5% 23组随机对比研究的综合分析

13、Specht L et al ， JCO，16：830；1998,.,29,放疗剂量对预后好*的早期（ A - B ）HL的疗效 放疗剂量 5年DFS 5年OS 广泛野30Gy+受侵部位10Gy 81% 98% 广泛野40Gy 70% 93% P值 0.026 0.067 随机分组，n=376（剖腹探查分期） *良好预后因素：无巨大纵隔肿物 无脾受侵 无结外病变 ESR30mm/min，B症状，或 ESR50mm/min，无B症状 受侵范围3个 Duhmke E, et al. Int J Radiat Biol Phys 36:315,1996,.,30,放疗范围对CSA - A期HL疗效的

14、影响 Tubiana M,et al. Blood.73:47;1989 单纯斗篷野放疗对未经选择的CS - 期HL不够，加上 Vinblastine 类化疗只能部分地减少复发。 Sutcliffe SB, et al. JCO.3:393,1985 单纯斗篷野放疗对预后好的 CS - 期HL的 10年 DFS 为 54%，20%的 CS - 期患者有隐匿的膈下病变。 Ganesan JS, et al. Br J Cancer 62:314;1990 单纯斗篷野放疗对CS1A患者的10-15年DFS为58-81%。,.,31,放疗范围对PS A - A 期HL疗效的影响 放射范围 9年累积复

15、发率 9年OS 单纯斗篷野 31% 94% 斗篷+锄形野 30% 91% P值 NS NS 随机分组，15年DFS（P=0。62）和OS（P=0。69）均无差异 入组标准： 40岁 结节硬化型，淋巴细胞为主型 ESR70mm/min Ganesan TS, et al. Br.J.Cancer 62:314,1990,.,32,Optimum Chemotherapy for Favorable Stage - HL Regimens No. of pts outcome 5-year DFS 5-year OS A: VBM x 6 35 88% 94% +regional RT(36Gy)

16、 B: STLI(s)/TLI(s) 43 93% 98% (30-40Gy, boost 40-44Gy) P=0.60 P= 0.56 Eligibility :CS A - A or CS B - B with only night sweats without large mediastinal disease(1/3 maximum thoracic diameter) or 2 extranodal sites of disease Stanford Randomized Clinical Trial Horning SJ,et al. JCO.15:1736;1997,.,33,

17、Optimum Chemotherapy for Favorable Stage - HL Regimens No. of pts outcome 6-y EFS 6-y RRS 6-y OS A: EBVPx6+IFRT(36Gy) 168 90% 92% 98% B: STLI(S) 166 81% 81% 96% P= 0.50 P=0.004 P=0.156 Eligibility: CS A - B without age50 ESR 50mm in A; 30mm in B 4 sites of disease large mediastinal disease ( 0.35 ma

18、ximum/thoracic ratio) CS A , NS/LP, age40, ESR50mm EORTC Randomized Clinical Trial Carde P, et al. PASCO 1997,P.13a,.,34,Optimum Chemotherapy for Favorable Stage - HL Regimens No. of pts outcome FU FFTF survival A RT alone 180 22 mo 87% 97% STLI-spleen(30Gy) +IFRT(40Gy) B ABVD x 2+RT 185 96% 98% (RT

19、 regimen as in A) P=0.05 P=NS Eligibility: CS A - B without large mediastinoal mass (=0.33m/t ratio) massive splenic involvement ESR50mm in A; 30mm in B 3 involved areas GSHG HD 7 Tesch H, et al. Blood 1999, p.486a,.,35,CT alone VS RT alone in Favorable Stage - HL Eligibility Regimens No. of pts out

20、come 8-y FFP 8-y survival PSA - A A: STLI 45 76% 93% B : MOPP x 6 44 64% 56% P0.05 P0.001 Italian Prospective Randomized Trial Biti GP, et al. JCO 10:378;1992,.,36,CT alone VS RT alone in Favorable Stage - HL Regimens No. of pts outcome 10-y FFP 10-y survival A: STLI 41 67% 85% B: MOPP x 6 41 82% 90

21、% P 0.27 0.68 Eligibility: PS A - B without large mediastinal disease PSIA peripheral nodes NCI Randomized Trial Longo DL, et al. JCO 9:906.1991,.,37,CT alone VS Combined Modality Therapy Regimens No. of pts outcome 7-y DFS 7-y survival A: CVPP x 6+IFRT(30Gy) 82 77% 92% B: CVPP x 6 91 70% 91% P=NS P

22、=NS Eligibility: CS - without age45 3 regions of disease bulky disease GATLA/GLATHEM Randomized Trial Pavlovsky S, et al. J Ntl Cancer Inst 80:1466;1988,.,38,CT alone VS Combined Modality Therapy Regimens No. of pts outcome 5-y EFS 5-y survival A: CVPP x 3 39 80% 91% B: CVPP x 6 41 84% 92% P=0.83 P=

23、0.64 Eligibility: CS - with favorable prognostic features GALTA Randomized Trial Pavlovsky S,et al. JCO.15:2652;1997,.,39,早期HL治疗的建议 ABVD x 4周期 受累区3640Gy放疗+46周期化疗 斗篷野2530Gy，随后受累区加量至 3640Gy，+4周期化疗,.,40,MOPP VS ABVD plus RT for Stage B-B HL Strategy CR 7-y FFP 7-y OS (%) (%) (%) MOPP x3 -RT-MOPP x3 82

24、63 68 ABVD x3 -RT-ABVD x3 92 91 71 P 0.02 0.002 0.003 n=232 Santoro A,et al. JCO 5:27;1987,.,41,MOPP VS ABVD in Stage B-B HL Regimens CR(%) 5 year FFS(%) ABVD 81 61 MOPP 69 50 P 0.01 0.01 CALGB Randomized Trial Canellos GP,et al. NEJM 327:1478;1992,.,42,ABVD VS MOPP/ABVD for Advanced HL Regimens No.

25、 of pts CR 5-y FFS 5-y OS (%) (%) (%) ABVD 115 81 61 73 MOPP/ABVD 123 82 65 75 CALGB Randomized Trial Canellos GP,et al. NEJM 327:1478;1992,.,43,ABVD VS MOPP/ABV for Advanced HL Regimens No.of pts CR 5-y FFS 5-y OS (%) (%) (%) ABVD 433 72 66 87 MOPP/ABV 419 75 67 84 Duggan D, et al. PASCO 16:13a,199

26、7(abstr43),.,44,Comparison of major, irreversible toxicities of ABVD and MOPP/ABVD Toxicity Frequency(%) ABVD MOPP/ABVD Death during treatment 1-2 1-2 Cardiac,symptomatic 50 Infertility/menopause, female 0 20-80* Leukemia/myelodysplasia 70% if age 30y Connors JM, ASH Educa Book.1999,P278,.,45,Major,

27、 Irreversible Toxicities of MOPP/ABVD MOPP/ABVD 6-8 months men: 50% occurs permanent azoospermia women: 30 years-enter premature menopause,.,46,The Best Currently Identified Chemotherapy Regimens for HL ABVD,.,47,New Regimens for Advanced HL Escalated BEACOPP (BLM、Etoposide、ADM、CTX、VCR、PCZ、PDN) plus

28、 irradiation may be superior to COPP/ABVD plus irradiation GHLSG Diehl V, et al. JCO. 16:3810.1998,.,48,Prognostic Factors for Advanced Stage HL Seven predictors 1. Male gender 2. Age over 45 years 3. Stage 4 disease 4. Hemoglobin15x109/L 6. lymphocyte count 5000 with advanced HL Hasenclever D, et a

29、l. NEJM. 339:1506;1998,.,49,影响复发HL解救治疗的因素 1. 年龄 2. 复发时的病变范围 3. 缓解持续时间 4. 是否伴有全身症状,.,50,Salvage Treatment for Relapse after RT of Early Stage HL Stage at Relapse 10 year DFS A andA 90% A 58% A or B 34% Conventional salvage CT is sufficient in patients with limited stages having no systemic symptoms o

30、n recurrence and are not considered candidates for HDCT with ASCT Stanford study Roach MD, et al. JCO 8:623;1992,.,51,Prognostic Factors after Treatment of Relapse from Primary RT Prognostic Factors 10 year survival (%) OS cause specific DFS Histology a NS+LP 63 MC+LD 47 Histology b NS 67 MC 55 age(

31、y) c 39 51 Chemotherapy d ABVD 81 MOPP 54 a: Healey EA Cancer 71:2613;1993 b: Horwich A, Eur J Cancer 33:848;1997 c: Horwich A, Eur J Cancer 33:848;1997 d: Santoro A, Cancer Treat Rep 70:343;1986,.,52,Salvage CT for Relapse after Combination CT of HL incident prospected survival(%) 0f all cases 8 ye

32、ar 20 year primary progressive 10% 0 early relapses within 15% 11 12 months of CR late relapses after CR 15% 22 lasting 12 months NCI after mopp Longo DL, et al.JCO. 10:210;1992,.,53,Salvage CT for Relapse after Combination CT of HL life expectancy primary refractory 4 years (median,CR280%) Fisher R

33、I,ET AL. Ann Intern Med 90:761;1979,.,54,复发HL的治疗 1化疗达CR后1年复发者，原方案化疗 的CR率仅20%，故需改用新化疗方案。 2. 化疗达CR后1年复发者，用原方案化 疗的再次CR率达95%，观察10年以上， 其无复发生存率为45%，故用原方案化 疗即可。,.,55,Salvage RT for Relapse after Combination CT Reference No. of 5-y FFS 5-y OS Adverse Prognostic pts ( %) (%) Factors for FFS Wirth A 52 26 57

34、B symptoms , age , extent of prior CT Brada M 44* 38 48 Extranodal sites Leigh BR 28 40 63 Duration of response Wirth A, Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:599;1997 Brada M, Ann Oncol 3:131,1992 Leigh BR, Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:855,1993 * 23/44 treated with SRT alone; 21/44, SRT plus CT,.,56,HDCT for first relapsed HL Reference Conditioning No. of CR RFS regimens PTS % % Sweetenham JM various 137 40 54 (33mo) Brice P various 220 70 71 (48mo) Bierman PJ CBV