内酰胺类抗生素

1、-内酰胺类抗生素 Beta-Lactam Antibiotics,抗菌药物发展简史,1929年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。 194O年，弗劳雷 (Florey) 分离提纯青霉素成功。1950年: 链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。 60年代: 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 80年代: 第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。 90年代-现在，针对细菌耐药

2、性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。,分类Classification,Penicillins Cephalosporins Other -Lactam Antibiotics -lactamase inhibitors,mechanisms,作用于青霉素结合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。,肽聚糖合成中的交叉连接,Resistance Mechanisms,(1) Producing -lactamase: nearl

3、y all bacteria can produce -lactamase after contacting with -lactams; (2) The affinity of drug to PBPs decreases; (3) The concentration in target site is too low: a) Lack of porin protein, such as Omp F, decreases drug permeability. b) Increasing of active efflux reduces the drug in bacteria; (4) La

4、ck of autolytic enzyme or PBPs.,penicillins,基本结构均含有母核-6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid,6-APA）,penicillins窄谱青霉素类,Penicillin G (Benzylpenicillin),Penicillin G-Antimicrobial spectrum,G cocci: Gram-positive bacilli: Gram-negative cocci: Spirochetes,:,Penicillin G- Clinical uses,主要用于各种球菌，革兰氏阳性杆菌，螺旋体所致的感

5、染1首选用于溶血性链球菌、肺炎双球菌、螺旋体感染； 2也可用于革兰氏阳性杆菌感染、炭疽、气性坏疽等；3金黄色葡萄球菌、淋球菌感染需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用。,Penicillin G- adverse reactions,1allergic reaction 2. Herxheimer reaction 3Hyperkalemia4肌肉疼痛5青霉素脑病6菌群失调,Acid stable (oral administration) -lactamase non-stable penicillins,青霉素V（phenoxymethypenicillin, penicillin V）,本类

6、药物耐酸，口服吸收好，但不耐酶，抗菌谱与penicillin G相同，抗菌活性较弱，故不宜用于严重感染。,Penicillinase-resistant penicillins,苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)与氟氯西林(flucloxacillin),耐酶、耐酸主要用于耐penicillin G的金黄色葡萄球菌感染不良反应较少,Broad spectrum penicillins,氨苄西林(ampicillin) 阿莫西林(amoxycillin) 匹氨西林(Pivampicillin),Antipseudomonal

7、 penicillins,(carbenicillin，羧苄青霉素 ) 哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素）,Anti-G bacilli penicillins,美西林（mecillinam）和替莫西林（temocillin），供口服用的有匹美西林（pivmecillinam）,本类药对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G+菌作用弱。,本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。,Cephalosporins,Cephalosporins are the semisynthetic antibiotics from 7-amino cephalospor

8、anic acid (7ACA)the cephem nucleus of cephalosporins.,First-generation Cephalosporins,对G菌包括对penicillin敏感菌及对penicillin耐药的产酶金葡菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素，对G菌的作用较弱，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效；对青霉素酶稳定，但对G菌产生的-lactamase不稳定；某些品种有不同程度的肾毒性。,头孢氨苄（cefalexin，先锋霉素） 头孢羟氨苄（cefadroxil）,Second-generation Cephalosporins,对G菌的作用不如第一代头孢菌素，而对G

9、菌的抗菌作用明显增强，对奈瑟菌属及厌氧菌均有效，但对铜绿假单胞菌无效；对多种-内酰胺酶较稳定；肾毒性比第一代头孢菌素低。,头孢克洛(cefaclor),Third-generation Cephalosporins,对G菌的抗菌作用不如第一、二代，而对G杆菌有强大抗菌作用，明显超过第一、二代，抗菌谱亦扩大，对铜绿假单胞菌、厌氧菌、消化球菌等有不同程度抗菌作用；对G菌产生的-内酰胺霉高度稳定；组织穿透力强，体内分布广，脑膜有炎症时在脑脊液中能达到有效药物浓度；对肾脏基本无毒性。,头孢噻肟(cefotaxime),头孢曲松（ceftriaxone）,Fourth-generation Cephal

10、osporins,抗菌谱更广，对G菌作用优于第三代，对某些第三代头孢菌素耐药菌有抗菌活性；对大多数厌氧菌有抗菌活性；对-内酰胺霉(包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定。,头孢利定（cefclidin） 头孢匹罗(cefpirome)。,Other -lactams,一、碳青霉烯类（carbopenems） 二、头霉素类（cepharmycins） 三、氧头孢烯类（oxacephalosporins） 四、单环-内酰胺类（monobactams）,-lactamase inhibitors,一、-lactamase inhibitors,克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）,舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）,-内酰胺酶抑制药及其复方制剂,二、-内酰胺类抗生素的复方制剂,广谱青霉素与-内酰胺酶抑制药：如氨苄西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维酸； 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与-内酰胺酶抑制