重视可治性神经遗传病的早期素材ppt课件

1、1，重视可治疗神经遗传病的早期诊断和治疗，张成，中山大学第一附属医院神经内科，2，传统观点认为：神经遗传病是不治之症。在教科书中，治疗只说“没有有效的治疗”。在临床实践中，有一种普遍现象，认为神经系统遗传病经诊断后无法治疗，不愿花时间和精力仔细询问家族史。为了探索改善症状的方法，神经遗传性疾病的治疗确实非常困难，并且相当多的疾病仍然是不可治愈的，例如FALS病，其被称为“绝症”。3，概述，但是，随着医学研究的发展和病因病机的阐明，一些神经源性疾病可以通过病因或病机进行治疗，从而大大改善其临床症状和预后。这使得我们有必要重新认识这类神经遗传病，重视可治疗神经遗传病的早期诊断和治疗。众所周知，当出

2、现明显的临床症状时，治疗是困难的。庞贝有明显的肌肉萎缩。威尔逊病有明显的关节挛缩。苯丙酮尿症很难改善受损的组织或器官。为什么我们要强调可治疗的神经遗传疾病的早期诊断和早期治疗？5。为什么我们要强调可治疗的神经遗传疾病的早期诊断和早期治疗？众所周知，每一种症状的形成，都是由特定的酶催化的，通过生化代谢过程受基因控制。基因突变后，相应的酶发生变化，体内会出现积累的“有毒”产物，引起各种症状。糖、脂和AA目前虽然不能用基因疗法治疗，但在了解发病机理后，可以纠正酶的代谢紊乱，恢复其正常的代谢功能，达到治疗的目的，如Pompe、Fabry等，为了达到良好的治疗效果，LSD需要在组织或器官损伤的早期进行干

3、预，因此对可治疗的遗传性疾病应尽早诊断和治疗。6。早期诊断应注意的问题，一些可治疗的遗传性疾病很少见，如DRD病、庞贝病和法布里病。一个好的临床医生应该熟悉可治疗的神经遗传性疾病的症状、体征、遗传方法和诊断要点。治疗方案应首先掌握书籍或学术期刊中未尝试治疗的神经源性疾病的临床特点和诊断方法，或向上级医院咨询诊断，在当地进行治疗和观察，积累经验，便于患者治疗和随访。节省往返大型医院的费用北京、上海、广州、长沙、福州、济南、石家庄、成都等地的许多大型医院都可以不同程度地对神经遗传病进行基因分析和治疗指导。7，多巴反应性肌张力障碍，DRD)糖原累积病ii型(GSD-ii)法布里病核黄素反应性脂质储存

4、性肌病(核黄素反应性脂质储存性肌病，RRLSM)肉碱缺乏症，CD)，肝豆状核变性(HLD)，低钾性周期性麻痹，异染性脑白质营养不良症(MLD)，几种可治疗的遗传性疾病概述，8，也称为具有明显昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍的常染色体显性基因：鸟苷三磷酸环水解酶(GCH1)基因，1。多巴反应性肌张力障碍(DRD)。9，致病基因：GCH1基因：染色体14q22.1的基因组长度为32kb，其中包含6个外显子，编码鸟苷三磷酸环水解酶(GCH)，1。多巴反应性肌张力障碍(DRD)。10。gch1是合成四氢生物蝶呤(BH4)的限速酶TH是儿茶酚胺生物过程中的限速酶，催化儿茶酚胺生物合成的第一步，即将左旋酪

5、氨酸转化为左旋多巴。其正常功能需要辅助因子BH4的参与。BH4的减少导致多巴胺合成不足，从而导致这种疾病。1.多巴反应性肌张力障碍(DRD)，四氢生物蝶呤，多巴胺，DRD的主要临床表现常见于儿童和青少年。四肢和躯干肌肉张力障碍日夜波动。低剂量多巴丝肼(62.5毫克bid)的治疗已显著改善，DRD可长期维持，主要基于临床表现、治疗反应和基因检测。1.多巴反应性肌张力障碍。12，也称为酸-葡萄糖苷酶缺乏症，或Pompe病是一种常染色体隐性致病基因：酸-葡萄糖苷酶(GAA)，2。糖原累积病型(GSD-)，庞贝：改良三色染色显示肌肉组织空泡化。13岁。致病基因：GAA基因染色体17q25.2-q25.

6、3，基因组长度约20kb，含20个外显子，编码酸性-1，4-葡萄糖苷酶，或酸性-葡萄糖苷酶，GAA)该酶的缺乏主要导致糖原沉积在溶酶体中，溶酶体酶的释放导致一系列细胞结构的破坏，从而导致各种临床表现。2.糖原累积病型(GSD型)。股四头肌he染色可见许多大的空泡状肌纤维，有些肌纤维被不同的物质染色。聚丙烯酰胺凝胶电泳染色显示部分空泡化肌纤维中糖原明显增加，并在肌纤维周围溢出。2.糖原累积病二型(GSD二型)。15岁。根据临床症状出现的时间和疾病的严重程度，疾病可分为三种类型。2。糖原累积病型(GSD)，16。庞贝病诊断：临床表现为心电图异常、心肌酶升高、白细胞或皮肤成纤维细胞中的酸-葡萄糖苷酶

7、活性降低或完全缺乏基因检测。2.糖原累积病二型(GSD二型)。17岁。治疗：肌酶治疗可明显改善患者的呼吸功能和运动功能，早期使用可逆转肌肉损伤，减少细胞内糖原沉积。2。糖原累积病型(GSD-)，18，也称为安德森-法布里病，-半乳糖苷酶的缺乏是由-半乳糖苷酶基因突变引起的X连锁隐性遗传。致病基因：半乳糖苷酶基因位于Xq22.1，基因组长度为12kb，含7个外显子。20，左图：血管内皮细胞肿胀伴空泡化(PAS染色)，右图：电镜显示血管内皮细胞胞浆内有大量髓鞘样体(n)，(3)法布里病，左图：肾小球足细胞胞浆内有大量致密的嗜锇髓磷脂样包涵体，呈圆形、亮暗层状，被单位膜(EM 3150)包围。右图：

8、髓磷脂样包涵体(EM 10 000)，(3)法布里病。22，多见于男性，儿童和青少年的神经系统外表现：皮肤受压时不褪色，多见于阴囊、臀部和四肢。肾损害呈对称分布，主要表现为蛋白尿和肾功能不全。大多数患者在30-50岁时出现蛋白尿和进行性肾衰竭。(3)法布里病。23，左图：暗红色丘疹密集分布于背部；右：分散在阴囊表面的暗红色丘疹、24。神经系统外表现：心血管系统损害、心绞痛、运动不耐受、左心室肥厚、向心重构、二尖瓣和主动脉瓣结构改变、心电图PR间期缩短等。但冠状动脉、心脏大小和血流动力学未见明显异常。眼部表现包括角膜混浊、白内障、视网膜动脉静脉曲张等。(3)法布里病。25，神经系统表现：大多数阵

9、发性周围神经病性疼痛患者在40-50岁时出现缺血性脑血管疾病，表现出后循环缺血的症状和体征，如眩晕、复视和共济失调。对于原因不明的年轻卒中患者，应考虑法布里病的可能性，尤其是椎基底动脉梗死和蛋白尿患者。(3)法布里病，26，诊断：临床表现：阵发性周围神经病性疼痛、特异性皮肤损伤、肾功能不全、脑血管疾病和其他家族遗传史组织病理学改变(Gb3在相关组织细胞中的积聚)成纤维细胞的-半乳糖苷酶活性的测定，(3)法布里病，27，治疗性酶替代疗法：定期静脉注射人工重组Gal-A基因治疗和骨髓移植治疗可能成为一种有效的治疗方法。(3)法布里病。28，也称为多酰基辅酶a脱氢酶缺乏症，MADD)基因引起常染色体

10、隐性疾病：电子转移黄素蛋白A(ETFA)，电子转移黄素蛋白b (ETFB)，电子转移黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)，(4)核黄素反应性脂质储存肌病，RRLSM)。29，中国的RRLSD:主要由ETFDH基因突变引起。ETFDH基因：染色体4q32.1，基因组包含13个外显子，编码位于线粒体内膜的64kd蛋白。其功能是催化各种硫酰基辅酶a在氧化脱氢阶段生成相应的烯酰基辅酶a，是脱氢反应的共同电子受体。在ETFDH的作用下，ETF将被接受的电子重新转移到辅酶Q(CoQ)，进入呼吸链，作用于不同链长的脂肪酸，导致脂肪酸氧化代谢紊乱。(4)核黄素反应性贮脂肌病，左，30:HE染色显示肌纤维明显空泡改变；

11、右：改良的三色染色显示明显的空泡变化，但未发现红色毛发样纤维。(4)核黄素反应性贮脂肌病。31，临床表现：近端肢体波动性运动不耐受，垂直颈，椎旁肌和咀嚼肌无力，运动后肌痛轻度至中度增加，每天口服维生素B2 15毫克至150毫克，用于肌电的肌源性损伤，肌肉无力的剧烈变化，(4)核黄素反应性脂质沉积性肌病(RRLSM)。32岁。肉碱通过线粒体膜转移长链脂肪酸，进行由SLC22A5基因突变引起的常染色体隐性遗传，在人体脂肪酸代谢中发挥重要作用。(5)肉碱缺乏症。33，SLC 22 A5基因该基因位于5q31.1，基因组长度为26kb。cDNA3.5kb包含10个外显子，编码557个氨基酸，构成钠依赖

12、性肉碱转运蛋白-有机阳离子转运蛋白(0CTN2)。(5)肉碱缺乏症。34，OctN2在肌肉、心肌、肾脏、成淋巴细胞和成纤维细胞中表达，它们的缺陷导致体内肉碱合成障碍，从而阻止脂肪酸进入线粒体进行氧化，并导致骨骼肌和心肌中脂肪酸氧化代谢障碍。(5)肉碱缺乏症(CD)，(35)，根据主要累及部位可分为全身性肉碱缺乏症(SCD)和肌病性肉碱缺乏症：两者发病年龄均为婴儿期至青年期。临床表现：进行性近端肢体肌无力伴肌肉萎缩，尤其是面部肌肉和颈部肌肉。它也可以涉及咀嚼肌、躯干肌和呼吸肌。腱反射减弱或消失。心肌受累也很常见，严重病例可能伴有心力衰竭。肉碱缺乏症。36、肌病型仅累及骨骼肌，型骨骼肌纤维中有大量

13、脂肪滴沉积，肌肉中肉碱缺乏，血液和肝脏中肉碱正常。除肌肉疾病外，SCD还伴有肝功能障碍和阵发性脑病，可引起嗜睡、呕吐、惊厥、谵妄或精神错乱，并伴有肝肿大和低血糖。(5)肉碱缺乏症。37岁。左图：油红O染色显示病变肌纤维呈阳性反应。右图：电镜显示脂滴聚集，肌纤维结构受损。(5)肉碱缺乏症。38岁。SCD的诊断：主要依据肌肉损伤和代谢，静脉血中肉碱或代谢性乙酰肉碱水平明显下降，肌肉中有类脂沉积。肌病SLC22A5基因检测诊断主要包括肌活检和油红O染色：肌细胞空泡内发现脂肪滴，肌纤维型肌细胞内主要分布的肉毒碱和乙酰肉毒碱水平明显下降。检测SLC22A5基因突变，(5)肉碱缺乏症。39、治疗：增加富含肉碱的饮食(肉和鱼)，口服或肌肉注射肉碱或乙酰肉碱(400800毫克/天)，口服泼尼松1020毫克/天。经上述治疗后，临床症状明显改善，血液中肉碱水平逐渐升高。我们的肉碱缺乏症患者因重症肌无力卧床不起，治疗后可以步行上学。(5)肉碱缺乏症(CD)(40)，发病年龄：6岁主要症状：四肢阵发性不动