安维汀---转移性结直肠癌靶向治疗

1、转移性结直肠癌靶向治疗,主要内容,抗血管生成治疗重要性 安维汀作用机制 传统化疗药生存数据比较 安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖,肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5,1. hanaha

2、n, weinberg. cell . 2000;100(1):57-70; 2. ferrara endocr rev. 2004;25(4):581611; 3. hicklin 3:40110,正常微血管系统 肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给,抗血管生成,抗血管生成联合抗细胞增殖 1 1 2 肿瘤治疗的新理念,存活血管的正常化，血浆渗漏 组织间压药物递送

3、,抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤,肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子,肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素 vegf是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子,血管生成的调控,血管内皮生长因子（vegf） 碱性成纤维细胞生长因子 表皮生长因子（egf） 转化生长因子 ,血管生长抑制素（as） 内皮生长抑制素（es） 凝血栓素 ,血管生成抑制因子,促血管生成因子,ferrara, et al. nature;438(7070):96774,vegf持续表达在整个肿

4、瘤生长期间起关键作用,1. ferrara. endocr rev 2004; 2. hicklin, ellis. jco 2005; 3. jain. nat med 2001. 4. jain. science 2005; 5. gerber, ferrara. cancer res 2005; 6. mcdonald, baluk. chest 2005,vegf是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调vegf合成，促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌vegf，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移 vegf持续表达，始终是血管生成的重要介

5、导因子 25 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 vegf在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤 vegf诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送,精确靶向vegf是主要的治疗策略,抑制vegf的制剂包括1 抗vegf 抗体 可溶性vegfr 抗vegf受体抗体 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (tkis) 能精确抑制vegf的制剂仅抑制vegf介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用24 抑制受体的制剂可能扰乱非vegf介导的通路27,vegf 受体,抑制vegf的抗体,抑制性抗体,可溶性veg

6、f 受体 (vegf-trap), p, p,p,p, p, p,血管生成,抑制vegf受体的小分子制剂(tkis),1. hicklin, ellis. j clin oncol 2005;23(5):101127; 2. baka et al. expert opin ther targets 2006;10(6):86776; 3. presta et al. cancer res 199757:45939; 4. jain et al. nat clin pract oncol 2006; 3:2440; 5. morabito et al. oncologist 2006;11(7)

7、75364; 6. kerbel. science 2006; 312(5777):11715; 7. verheul, pinedo. nat rev 2007;7(6):47585,安维汀精确抑制vegf是美国fda第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,hicklin, ellis. jco 2005,安维汀：抑制vegf产生的3个效应,肿瘤血管退化 存活血管正常化,抑制新生和再生血管生长,willett, et al. nat med 2004,i期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的i期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05),willett, et al.

8、nature med; 2004,10(2):1457, 2004,每视野血管数,患者,1 2 3 4 5,20 16 12 8 4 0,治疗前,第12天,i期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化 降低微血管密度 增加周细胞覆盖 组织间压(ifp)从15.4 降至4.8mm hg（p0.01）,willett, et al. nature med; 2004,10(2):1457, 2004,安维汀抑制vegf抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长,gne. data on file,早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长,当肿瘤体积大于2mm3时，开始

9、分泌vegf等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌vegf等多种因子，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,ferrara, henzel. biochem biophys res commun 1989; folkman. nejm 1971,持续应用安维汀，获得最大临床获益,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，vegf是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生成

10、治疗，以达到最大的临床获益。,adapted from folkman. cancer: principles and practice of oncology 2005,安维汀抑制vegf，抑制血管生成的临床效应,crc药物治疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,months,1980 1985 1990 1995 2000,5-fu,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,1980 1985 1990 1995 2000 2008,avastin,依立替康：作用机制及常用联合方案,d1,8,15,22 每6周重复,0h 1.5h 24h,5-fu bol

11、us 500mg/m2,lv bolus 20mg/m2,irinotecan 125mg/m2,24h,0h 2h,irinotecan 180mg/m2,folfiri,ifl,lv 200mg/m2,5-fu infusion 600mg/m2,5-fu bolus 400mg/m2,d1, d2 每2周重复,xeliri：xelodairinotecan（200-250mg/m2）每3周重复,作用机制：喜树碱的半合成衍生物，dna拓扑异构酶i抑制剂，细胞周期特异性药物， 作用于s期。 常用方案,依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结,一线治疗 saltz研究和douillard研究（v

12、303研究）比较cf/5-fucpt-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（orr）、中位无进展生存期（pfs）和总生存期（os）均存在显著差异。 eortc 40986 比较了cpt-11cf/5-fu和cf/5-fu，中位pfs分别为8.5个月和6.4个月，中位os分别为20.1个月和16.9个月。 二线治疗 cpt-11单药用于治疗5-fu治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。,奥沙利铂：作用机制及常用联合方案,folfox4,folfox6,folfox7,mfolfox6： oxaliplatin剂量为85mg/m2,作用机制：铂类衍

13、生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于dna，形成链内和链间的交联，抑制dna的合成和复制。 常用方案：,奥沙利铂联合 5-fu/lv一线治疗crc的iii期临床研究,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s.,6.2 9.0 0.0001,fu/lv inf. fu/lv inf. + oxalipl. folfox4 p-value,de gramont, jco 8/ 2000 #420,19.9 19.4 n.s.,6.1 8.7 0.048,fu/lv inf. fu/lv inf. + oxaliplatin p-valu

14、e,giacchetti, jco 1/ 2000 #200,22.6 49.1 0.0001,16.1 19.7 n.s.,5.3 7.8 0.0001,fu/ lv bolus (mayo) fu/ lv inf. + oxaliplatin p-value,grothey, asco 2002 #252,rr (%),os (mos),pfs (mos),方案,研究者,小肠,肝脏,xeloda,5-dfcr,5-dfur,cyd,5-dfcr,5-dfur,5-fu,肿瘤 健康组织,xeloda,cyd,ce,肿瘤内/tp-激活的口服希罗达,thymidine phosphorylase

15、 (tp),ce: 羧酸脂酶; cyd: 胞苷脱氨酶; tp: 胸苷酸磷酸化酶,卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效,卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-fu/lv单药或联合,van cutsem et al. jco 2001 cassidy et al. j clin oncol 2008,卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mcrc的iii期研究,no16967试验证实： xelox方案的pfs不劣于folfox组； xelox的总生存期（os）与 folfox 相近,rothenberg et al. ann oncol 2008,晚期大肠癌的靶向药物治疗,所谓的靶向治疗，

16、是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。 抗血管内皮生成因子单克隆抗体：avastin (bevacizumab) 抗表皮生成因子受体单克隆抗体： cetuximab (爱必妥) panitumumab,贝伐珠单抗crc关键临床研究,nccn guidelines for first-line therapy of patients with mcrc (v1.2011),最新nccn指南：转移性结直肠癌治疗（2010 v2）,初始治疗未含贝伐珠单抗， 二线治疗可考虑用含贝伐 单抗方案,e3200研究,mcrc一线治疗：avf21

17、07g研究,hurwitz, et al. nejm 2004,* 停止入组（ ifl + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,ifl推注 + 安慰剂(n=411),ifl推注 + 贝伐珠单抗 (n=402),5-fu/lv + 贝伐珠单抗 (n=110),*,主要研究终点: os 次要研究终点: pfs、安全性 方案 ifl：5-fu 500mg/m2静脉，lv20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 5-fu/lv：5-fu 500mg/m2静脉推注，lv20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1

18、次,months,months,proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,median os,ifl + placebo ifl + avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,proportion progression-free,hr=0.54 (95% ci: 0.450.66) p0.001,ifl + placebo ifl + avastin,6.2,10.6,hr=0.66 (95% ci: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,median pfs,与单用化疗比较，

19、贝伐珠单抗组显著改善pfs和os,hurwitz, et al. nejm 2004,贝伐珠单抗组显著提高缓解率,hurwitz, et al. nejm 2004,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,0 5 10 15 20,months,5.5,9.3,7.4,13.5,不论k-ras状态，贝伐珠单抗治疗均可显著获得pfs的延长,hr=0.44(95% ci: 0.290.67),hr=0.41(95% ci: 0.240.71),k-ras mutant (n=78, 34/44),k-ras wild-type (n=152, 67/85),1.0 0.8 0.6 0.4

20、0.2 0.0,0 5 10 15 20 25,months,p=0.0008,p=0.0001,proportion progression-free,proportion progression-free,ince et al. jnci 2005;,13.6,19.9,17.6,27.7,hr=0.58(95% ci: 0.340.99),hr=0.69(95% ci: 0.371.3),不论k-ras状态，贝伐珠单抗均有os的获益,ince et al. jnci 2005,0 5 10 15 20 25,months,months,0 5 10 15 202530,1.0 0.8 0

21、.6 0.4 0.2 0,proportion surviving,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,proportion surviving,p=0.25,p=0.04,k-ras mutant (n=78, 34/44),k-ras wild-type (n=152, 67/85),k-ras wild-type p=0.006,k-ras mutant p=0.8,avf2107g: 不同kras状态的缓解率,60,37,43,41,response rate (%),70 60 50 40 30 20 10 0,ifl + avastin ifl + placebo,n =

22、230,hurwitz et al. oncologist 2009,avf2107g:安全性概况,*p0.01，与安慰剂相比,hurwitz et al. nejm 2004,患者（%）ifl+安慰剂 ifl+贝伐珠单抗 （n=397） （n=393）,任何3/4级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 4.9 3.0,avf2107g: 贝伐珠单抗安全性良好,*p0.05,hurwitz, et al. nejm 2004,avf2107g: 研究结论,贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合ifl的一线化疗方案可显著

23、改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期； 无论kars状态，患者均有临床获益； 贝伐珠单抗并不加重ifl的毒性； 高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。,mcrc一线：no16966研究,主要研究终点 贝伐珠单抗联合xelox/folfox4 的无进展生存期优于 xelox/folfox4,saltz, et al. asco 2007,最初为2组 开放标记研究,xelox +安慰剂 n=350,folfox4 +安慰剂 n=351,xelox + 贝伐珠单抗 n=350,folfox4 + 贝伐珠单抗 n=349,xelox n=317,folfox4 n=317,当贝伐珠单抗i

24、ii期数据公布后， 方案修改为 2x2 安慰剂对照研究,2003年6月 2004年5月,2004年2月 2005年2月,no16966: 持续治疗患者pfs更优,saltz, et al. jco 2008,9.4,8.0,pfs estimate,7.9,10.4,pfs generalprimary endpoint,pfs on-treatmentsecondary endpoint,months,hr=0.83 p=0.0023,hr=0.63 p0.0001,months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8

25、0.6 0.4 0.2 0,folfox4 or xelox + placebo,folfox4 or xelox + avastin,avastin-containing arm: separation occurs between the progression-free survival for general vs on-treatment populations after 6 months (vertical arrow),on treatment: hr=0.63 (97.5% ci 0.520.75, p0.0001),saltz, et al. jco 2008,no16966: pfs（总体和持续治疗患者）,05101520,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,probability of being progression-free,progression-free survival (months),general: hr=0.83 (97.5% ci 0.720.95, p=0.0023),no16966: 贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势,saltz, e