17治疗CNS退行性疾病药.ppt

1、第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病的药物第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病的药物，如帕金森氏病、亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏病，均与神经及其功能的进行性丧失有关，中枢神经系统退行性疾病是指一组由中枢神经组织慢性进行性退变引起的疾病。病理学上，大脑和/或脊髓发生神经元变性和丢失。主要疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化等。这组疾病的病因和发病机制仍不清楚。在许多相关的假说中，兴奋毒性、细胞凋亡和氧化应激被广泛重视。随着社会的发展和人口老龄化的出现，这组疾病已经成为继心血管疾病和癌症之后严重影响人类健康的第三大因素。然而，除了帕金森病患者通过合理用药可以延长生命、提高生活质量外，其

2、他疾病的治疗效果并不理想。这一章集中讨论治疗帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的药物。帕金森病(PD，震颤麻痹):一种常见的严重慢性神经系统疾病，与锥体外系疾病有关。临床分三型：原发型、老年型动脉硬化和脑炎后遗症型、帕金森综合征、某些药物(利血平、某些抗精神病药)引起的锥体外系反应、锥体外系的重要神经通路(1)黑质-纹状体通路(DA)；(2)苍白球大脑皮层运动区和运动前区通路；(3)-氨基丁酸途径；(4)其他：5-羟色胺、甲硫基脑啡肽、-内啡肽等。多巴胺神经元主要位于黑质，在黑质中大量多巴胺神经到达纹状体(尾状核和壳核)和中央杏仁核，形成黑质-纹状体束，约80%的多巴胺集中于此。正常人的中脑中有一个狭

3、长的黑色素沉积点，这是正常数量的黑质神经元聚集的地方。然而，帕金森病患者中脑的相应部分是浅色的，这是由于黑质神经元的减少。临床表现有四组症状：(2)运动障碍，(3)震颤。帕金森病的主要病变部位是基底神经节，黑质致密带的中央部分受损严重，神经细胞(尤其是黑素细胞)明显变性或减少，甚至完全消失。苍白球和下丘脑也受到损伤，但它们很轻。(4)异常姿势和(1)可逆的肌肉僵硬或僵硬。目前认为维持锥体外系正常生理功能有两种调节机制，一种是多巴胺神经，包括对锥体外系起抑制作用的5-羟色胺神经和-氨基丁酸神经，另一种是胆碱神经，也包括对锥体外系起兴奋作用的组胺神经。帕金森病发生时，基底神经节多巴胺神经元减少，多

4、巴胺含量降低。兴奋性递质、抑制性递质、生理状态、帕金森病时间、多巴胺、乙酰胆碱、药物作用、乙酰胆碱、多巴胺、治疗帕金森病、增强多巴胺功能的药物、左旋多巴；卡比多巴；溴隐亭，高培朴正洙；金刚烷胺；拮抗乙酰胆碱作用：苯海索、苯扎托品和顺周期素，分为：多巴胺前体药物左旋多巴、多巴胺受体激动剂溴隐亭和藤黄素、左旋多巴增效剂、外周脱羧酶抑制剂卡比多巴、单胺氧化酶抑制剂司来吉兰、1类多巴胺类药物、影响多巴胺释放和重吸收的药物、金刚烷胺、药代动力学、左旋多巴(左旋多巴、左旋多巴)和药理作用左旋多巴进入大脑并转化为多巴胺，可补充纹状体多巴胺的不足临床应用，1。帕金森病的治疗。它可以适用于所有类型的患者，但轻、

5、中度患者的疗效优于重度患者。，左旋多巴，口服，90%被外周毛(MAO-A)代谢，多巴胺脱羧酶，多巴胺，外周细胞(细胞质)中的多巴脱羧酶，极少量，多巴胺，治疗作用，左旋多巴，外周不良反应，进入中枢，左旋。代谢降解3-氧代-甲基多巴，多巴胺，扁桃酸，去甲肾上腺素，高香草酸，多巴脱羧酶，多巴胺羟化酶，comtmao，Mao-bcommt，COMT，comtmao，MAO-acomat，)、2。治疗肝功能受损的肝性昏迷，苯乙胺，酪胺，脑伪神经递质苯乙醇胺，羟苯胺，中枢神经系统功能障碍-肝性昏迷，左旋多巴在中枢转化为钠，抗伪神经递质的作用，不良反应，1。胃肠反应(多巴胺刺激CTZ)；2.心血管反应：轻度

6、直立性低血压；心动过速和心律失常；3、不自主异常运动：口-舌-唇不自主运动(大剂量或长疗程)；开关现象(开关现象)；4。精神障碍，药物相互作用，1。单胺氧化酶抑制剂(MAOI):有两种：MAO-A(代谢钠和5-羟色胺)和MAO-B(代谢多巴胺)。非选择性单胺氧化酶抑制剂可导致钠积累，导致高血压危象或高烧。上述药物应在服用左旋多巴前两周停用。司来吉兰是MAO-B的选择性抑制剂，可降低纹状体多巴胺的降解，增强和延长左旋多巴的疗效，可与左旋多巴联合使用。左旋多巴，口服，90%由外周血单胺氧化酶代谢。在肠壁中，多巴脱羧酶、多巴胺、多巴脱羧酶、多巴胺、左旋多巴、Comtmao、Mao-BCOMT、高香草

7、酸、MAO-A抑制剂、(-) 3一些抗精神病药物和抗高血压药物吩噻嗪和利血平分别通过阻断中枢多巴胺受体和耗尽多巴胺储存而引起药物性帕金森综合征，它们能抵抗左旋多巴而不能一起使用。口服左旋多巴，90%被外周血单胺氧化酶代谢。在肠壁，多巴脱羧酶、多巴胺、左旋多巴、进入中心，少量进入血液和外周组织。高香草酸、扁桃酸、多巴脱羧酶、多巴脱羧酶抑制剂等。小剂量选择性抑制外周多巴脱羧酶。与左旋多巴结合，可减少左旋多巴在外周的脱羧，使其更多地进入黑质和纹状体，提高疗效，减少不良反应。左旋多巴的增效剂卡比多巴和卡比多巴以110的比例与左旋多巴结合，因此左旋多巴的最佳有效率比单独使用时降低了75%。然而，仅仅应用

8、是无效的。如有必要，在上述基础上添加VB6。为什么？左旋多巴，口服，90%由外周血单胺氧化酶代谢。在肠壁中，多巴脱羧酶、多巴胺、多巴脱羧酶、多巴胺、左旋多巴、进入中心，少量进入血液和外周组织。高香草酸，扁桃酸，药理作用，对-r有弱兴奋作用，多巴胺受体激动剂溴隐亭，长期使用左旋多巴，疗效减弱。多巴胺受体仍然可以用多巴胺激动剂直接激发。它能选择性激活结节漏斗中的多巴胺受体，明显减少催乳素的释放。临床应用，1。帕金森病的治疗：对于那些有明显“转换现象”或对左旋多巴反应不佳的患者，加入本品可改善症状；2.用于产后断奶和催乳素分泌过多。3.治疗肢端肥大症。降低患者血液中升高的生长激素水平不能完全降低到正

9、常水平，但可以改善症状。影响多巴胺的释放和药物的重吸收，并能缓解帕金森病的症状。它与抗胆碱能药物和复方多巴制剂有协同作用。作用机制：1、抑制多巴胺再摄取；3、对多巴胺受体有一定的直接兴奋作用；4、有部分抗胆碱能作用；1、促进多巴胺释放；金刚烷胺，药理作用：阻断中枢胆碱r并减弱Ach在纹状体的作用。，2抗胆碱能药物，苯海索，也称为：阿坦，临床用途：1)轻度帕金森病；2)不能耐受左旋多巴的患者；3)与左旋多巴联合发挥协同作用；4)治疗抗精神病药引起的帕金森综合征。培高和培高是D2受体激动剂和弱肾上腺素受体拮抗剂。通常与左旋多巴联合使用。该药物吸收快，半衰期为5小时，因此其作用比左旋多巴更温和。佩戈

10、帕克荣素主要用于左旋多巴疗效不佳或不能耐受左旋多巴的患者。其不良反应与溴隐亭相似，尤其是在用药初期。培高和培高是D2受体激动剂和弱肾上腺素受体拮抗剂。通常与左旋多巴联合使用。该药物吸收快，半衰期为5小时，因此其作用比左旋多巴更温和。佩戈帕克荣素主要用于左旋多巴疗效不佳或不能耐受左旋多巴的患者。其不良反应与溴隐亭相似，尤其是在用药初期。随着人类预期寿命的增加，阿尔茨海默病已成为威胁老年人生活质量的主要疾病之一，其发病率逐年上升。大约70%的老年痴呆症是阿尔茨海默病。阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，伴有进行性认知障碍和记忆障碍。主要病理特征为脑萎缩、脑组织老年斑、脑血管沉积物和神经纤维缠

11、结。到目前为止，阿尔茨海默病的病因尚未明确，也不可能开发出特异性的治疗药物，因此阿尔茨海默病的治疗一直是临床上的一个难题。一般认为导致阿尔茨海默病的主要原因是胆碱缺乏，因此胆碱增强剂是目前的主要研究对象。阿尔茨海默病(AD)，主要治疗药物：1 .乙酰胆碱酯酶抑制剂2。m受体激动剂3。神经细胞生长因子增强剂4。代谢激活剂。阿尔茨海默病，1。乙酰胆碱酯酶抑制剂，他克林他克林是一种可逆的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。他克林可以抑制血浆中的乙酰胆碱酯酶和组织中的乙酰胆碱酯酶。它是高度脂溶性的，容易穿透血脑屏障。它还能直接作用于胆碱能毒蕈碱受体和烟碱受体，对毒蕈碱受体的亲和力是烟碱受体的100倍。本品的治疗剂

12、量也可与30%以上的毒蕈碱受体结合。此外，他克林还能促进乙酰胆碱(ACh)的释放，乙酰胆碱可被阿托品(一种非选择性毒蕈碱受体拮抗剂)抑制。目前，据信该产品可通过毒蕈碱M1受体促进ACh的释放。临床研究发现，经本品治疗后，阿尔茨海默病患者脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)和生长抑素的浓度升高，提示他克林通过多巴胺能、5-羟色胺能和生长抑素神经系统部分或间接发挥临床作用。因此，他克林治疗阿尔茨海默病的作用机制是多方面的结果。主要不良反应为肝毒性，尤其是转氨酶升高，大多数患者停药后3周内即可恢复。在某些情况下，谷丙转氨酶可以随着剂量的减少而恢复正常。其他不良反应包括尿频、流

13、涎、多汗、头晕和皮疹。石杉碱甲，又名胡斌和双益平，是我国学者从天然植物中提取的生物碱，是一种高选择性的胆碱酯酶抑制剂。石杉碱甲能显著改善记忆和认知功能。药理和临床研究表明，石杉碱甲优于国外同类治疗药物，可用于治疗各种类型的阿尔茨海默病。艾塞隆，艾塞隆是新的AChE抑制剂。它能选择性抑制大脑皮层和海马的乙酰胆碱酯酶活性，但对纹状体、脑桥/髓质和心脏的乙酰胆碱酯酶活性抑制作用较弱。本品具有安全、耐受性好、毒性小、无外周活性等优点。对患有心、肝、肾疾病的阿尔茨海默病患者有独特的疗效。Exelon能显著提高认知能力，如记忆力、注意力和方向感。不良反应少且轻微，是最常见的症状，如恶心、呕吐、头晕和腹泻，

14、大多数在服药2-3周后自行消失。因此，本产品是这类药物中唯一对日常生活中的认知行为和综合能力有显著影响的乙酰胆碱酯酶抑制剂。加兰他敏，加兰他敏主要用于治疗轻中度阿尔茨海默病，临床有效率约为60%，其疗效与他克林相似，但无肝毒性。加兰他敏对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，其抑制神经元和红细胞乙酰胆碱酯酶的能力是抑制血丁酰胆碱酯酶的50倍，是乙酰胆碱酯酶的竞争性抑制剂。在胆碱能高缺乏的区域(如突触后区域)活性最高，这些区域不与蛋白质结合，并且不会受到同时进食和服药的影响。因此，该产品被推荐为许多国家治疗阿尔茨海默病的首选。多奈哌齐、多奈哌齐是脑内乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，可增加脑内乙酰胆碱的含量，补充脑细胞功能。与他克林相比，本品具有更强的疗效、更高的选择性和无肝毒性。服用本品的大多数患者对红细胞乙酰胆碱酯酶的抑制率均在60%以上。临床研究表明，本品耐受性良好，适用于大多数轻中度阿尔茨海默病患者的治疗。常见的不良反应为恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些不良反应轻微且持续时间短，在连续用药2