丙型肝炎的抗病毒治疗#专家专业

1、丙型肝炎的抗病毒治疗,1,专家资料,患者：杨淑敏，女性 76岁。主因发现丙肝1个月入院。HCVRNA阳性。肝功能正常，血常规正常，既往有手术史。入院后给予皮下注射长效干扰素及口服利巴韦林片。,2,专家资料,全球丙型肝炎的流行,丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因 WHO统计：全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发病例约3.5万例。 我国HCV感染率为3. 2 % ,感染者约3 800万,3,专家资料,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,4,专家资料,我国丙型肝炎抗-HCV阳

2、性率为3.2%,抗-HCV阳性率（）,国内流行病学调查,中国丙肝防治指南,5,专家资料,抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至5059岁组的3.9%，无明显性别差异（1） 。 HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；6型主要见于香港、澳门和南方边境省份（1）。,我国丙型肝炎的流行病学特点,1.中国丙肝防治指南,6,专家资料,丙肝的主要传播途径,中国丙肝防治指南,7,专家资料,高危人群,经常接触血液或血制品者 血友病患者 静脉药瘾者 血液透析者 骨髓和肾移植者 心外科患者 经常静脉注射患者 同性恋、异性恋及性滥者,8,专家资料,丙肝自然史,13周,在外周血检测到H

3、CV RNA,出现临床症状时，仅有5070患者抗-HCV阳性,3个月后,90患者抗HCV阳性,6个月,未清除者约有5085出现慢性化,20年,一般人群发生肝硬化的机会为1015,30年后,HCV相关的HCC发生率在感染30年后为13,肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化是最主要死因,合并乙型肝炎病毒感染、嗜酒（50g/日以上）、非酒精性脂肪肝等,促进疾病发展,中国丙肝防治指南,感染时间,9,专家资料,HCV感染的自然史,HCV相关肝硬化的失代偿率约为每年3% 4%,肝癌发生率约为每年1.4% 6.9%。 代偿性肝硬化的10年存活率是80%,但是,一旦出现失代偿,存活率

4、显著降低至25%。 原发性肝癌是HCV感染者常见和危及生命的并发症,10,专家资料,IFN治疗影响HCV相关肝硬化的自然史,在获得SVR的患者中, 5年失代偿率为1%。 在获得生物化学应答的患者中, 5 年的失代偿率约为9.1% 基线时的组织学特征是预测肝硬化的最好标志 一旦发生肝硬化、每年约1% 4%的患者发展为肝癌,基线AFP增高的患者发生率更高,11,专家资料,与疾病进展相关的因素包括:感染的时间、感染时的年龄、性别、嗜酒量、免疫抑制(H IV混合感染、器官移植受者) 、肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗、混合感染其他病毒、ALT增高; ALT增高表明肝脏损害,但ALT正常并不排除显著的肝脏疾病,

5、12,专家资料,HCV 的特性,黄病毒科1 有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 T: 2.7 小时2 每日复制量：10 兆 (1012) 病毒颗粒2,1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N

6、 Engl J Med. 2001;345:41-52.,HCV电镜照片,13,专家资料,HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白 NS3和NS5B均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位 NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶的活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,HCV基因组结构特点,中国丙肝防治指南,14,专家资料,HCV 基因型,目前可分为6 个基因型及不同亚型 各基因型的地区分布有明显差异。在美国主要以1a 型为主 中国、日本、韩国等东亚地区主要为1b、2a 基因型为主 在意大利、法国等欧洲国家

7、主要以1b 型为主 4 型主要分布在非洲和中东地区 5 型主要在南非洲地区 6 型主要分布在香港东南亚地区,15,专家资料,HCV的治疗,干扰素( IFN)治疗 三氮唑核苷类制剂如利巴韦林( ribavirin)及其衍生物-其本身对丙肝治疗效果甚微,但与干扰素的联合应用可以增强干扰素的疗效 甘草甜素( SNMC)复方制剂 核酶:核酶具有剪切特定RNA序列的作用 反义核酸 多表位DNA 疫苗 组胺激动剂 HCV蛋白酶抑制剂 肌苷酸脱氢酶抑制剂-是人体鸟嘌呤核苷酸合成过程中的一个限速酶,16,专家资料,慢性HCV感染的患者 20%30%将发展为进展性肝脏疾病,最终发展为肝硬化、肝癌 感染20年后肝

8、硬化发生率显著增高, 感染30年后HCC发生率显著增高,17,专家资料,HCV感染的治疗,HCV感染所希望的治疗终点是病毒的清除,表现为以最敏感的方法在血清中检测不到HCVRNA 慢性HCV感染抗病毒治疗的目标是预防包括肝癌在内的肝脏相关并发症,18,专家资料,治疗策略,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展（坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG e

9、t al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,19,专家资料,病毒学应答的定义,快速病毒学应答(RVR ) : 治疗4 周时血清中HCV RNA检测阴性( 50 IU /ml) 。 早期病毒学应答(EVR) : 治疗12 周血清中HCV RNA 检测阴性( 50 IU /ml)或比基线降低至少2 log。 治疗结束时病毒学应答( ETVR) :治疗结束时血清中HCV RNA检测阴性。 持续病毒学应答( SVR) :治疗结束后24周血清中HCV RNA

10、检测阴性( 50 IU /ml) 。,(亚太地区共识),20,专家资料,丙肝治疗,探明HCV基因组,联合利巴韦林提高了干扰素alfa 的疗效,普通干扰素alfa治疗24或48周 1周3次 疗效不理想,Peg干扰素的发展 1周1次 更进一步提高了疗效,1989,21,专家资料,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇干扰素 利巴韦林,22,专家资料,干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,第二代聚乙二醇干扰素,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时）,10,4

11、,时间（小时）,168,23,专家资料,联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗,药物选择,中国丙肝防治指南,24,专家资料,目前常用药物的应答情况,单剂聚乙二醇干扰素无应答者, 40%聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR; 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林无应答者, 10%再治疗获得应答; 单剂干扰素治疗复发者, 50%聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗获得SVR; 基因2型、3型和低病毒负荷者预测更高的应答; 再治疗对减轻炎症和纤维化进展、逆转早期肝硬化有益,进而延缓HCC发生,25,专家资料,影响治疗结果的因素,年龄 性别 病毒

12、基因型 病毒负荷 纤维化分期(特别是F3, F4),26,专家资料,聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的禁忌症,现在或以往精神障碍和严重的抑郁、未控制的癫痫、肝脏失代偿、妊娠(RBV) 、肾功能衰竭(RBV) 、严重的心脏疾病(RBV) 、抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、自身免疫性甲状腺炎,或包括自身免疫性肝炎在内的其他活动性的自身免疫紊乱、有症状的心脏疾病或严重的血管疾病(RBV) 、贫血、缺血性血管病(RBV) 。,(亚太地区共识),27,专家资料,28,专家资料,丙肝护理,1.急性期要绝对卧床休息，直至黄染减退，症状基本消失。 2.给予低脂、高碳水化合物，易消化的食物

13、，重症肝炎限制蛋白质的摄入，有腹水时，给予低钠饮食，限制水的入量，限制饮酒。 3.有消化道出血时，应先稳定情绪，头偏向一侧，密切观察生命体征。,29,专家资料,4.做好消化道隔离，注意血源性传播，严格做到一人一针管一废弃。 5.注意观察患者病情变化，注意肝性脑病发生。 6.禁用对肝脏有损害药物。 7.定期复查血常规及肝功能，甲状腺功能，注意干扰素的副作用。 8.注意休息，避免劳累。,30,专家资料,9.使患者保持心情舒畅，积极主动配合治疗。,31,专家资料,谢谢,32,专家资料,干扰素治疗中应注意以下情况,中性粒细胞计数 1.5 109 /L、 血小板计数 85 109 /L、 器官移植(肝脏

14、除外) 自身免疫性疾病史 甲状腺抗体阳性 70岁以上,33,专家资料,干扰素的副作用,血细胞降低 甲状腺功能异常 抑郁、兴奋、易怒、注意力不集中、记忆障碍、失眠 视觉障碍 乏力、肌肉痛头痛 恶心、呕吐、食欲减退 体重降低 低热、皮肤刺激 听力障碍、耳鸣 间质纤维化 脱发,34,专家资料,利巴韦林的副作用,溶血性贫血 乏力 瘙痒 皮疹 咳嗽 胃肠道不适 咽炎 致畸(服用利巴韦林期间以及停药6个月内必须采取严格的避孕措施),35,专家资料,急性丙型肝炎抗病毒治疗,应推迟至(816)周,有部分患者可出现自发病毒清除,特别是有症状的患者 急性丙型肝炎的抗病毒治疗既可采用高剂量的干扰素,也可采用聚乙二醇

15、干扰素 感染基因1型的急性肝炎应当治疗24周,感染基因2型或3型的患者应当治疗12周 不论采用干扰素还是聚乙二醇干扰素,联合利巴韦林似乎并不增加急性丙型肝炎患者的SVR,(亚太地区共识),36,专家资料,慢性HCV感染,组织学评分F1或以上者是治疗的适应症 ALT正常的患者和ALT增高的患者应答率相似,也可以考虑治疗 基因2型或基因3型感染者可以不考虑疾病的分期而进行治疗 代偿型肝硬化患者应当考虑抗病毒治疗 失代偿肝硬化患者不应当采用现有的抗病毒方法,但应当考虑肝移植,(亚太地区共识),37,专家资料,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。 对于ALT正常或

16、轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,38,专家资料,慢性基因1型HCV感染,推荐以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗48周; 在4周达到快速病毒学应答(RVR)者,可以在24周时停止治疗; 在12周取得早期病毒学应答( EVR)者,抗病毒治疗应该持续至48周; 在12周未达到EVR者,可以停止抗病毒治疗。,(亚太地区共识),39,专家资料,慢性基因2型或3型HCV感染,推荐干扰素联合利巴韦林或聚乙二醇干 扰素单剂或联合利巴韦林24周疗程(聚乙二醇干扰素联合利巴韦林对于肝硬化或高病毒负荷者可能更有效) ; 有证据表明,基因2型感染者可采用更短的疗程, 16周疗程和24周疗程的SVR相同,(亚太地区共识),40,专家资料,IFN和利巴韦林治疗前,下列应该完成,全面的病史和临床检查; 基线实验室检查,包括生物化学、肾功能、全血细胞计数、甲状腺功能和自身抗体; 血清(定量)和HCV基因型/血清型; 肝活检(一些患者) ; 对于有指证的患者,评价心脏和肺的情况; 对于有指证的患者,评价精神状况; 妊娠试验,41,专家资料,治疗中应进行下列工作,每次随访时询问病史和临床检查; 每4周检查1次肝脏生物化学和肾功能; 第2、4、6周及以后每4周检查1次全血细胞计数;