溶贫和PNH-MJppt课件

1、.,1,Hemolytic Anemia (HA),-general consideration,定义 发病机制 病因及分类 实验室检查 诊断与鉴别诊断 治疗,Definition of HA,RBC破坏，寿命缩短,溶 血,骨髓能否代偿？,正常骨髓的代偿能力: 6-8 倍,正常RBC的寿命: 120 天,溶血性疾病,溶血性贫血,Yes,No,Definition of HA,HA：是由于RBC破坏增多、增速，超过骨髓造血代偿能力时所发生的一组贫血。,Pathophysiology,5,HA发生的三方面的机制,RBC破坏 溶血场所: 血管外和血管内 BM的代偿性增生,RBC膜的异常： RBC膜支

2、架异常 RBC膜对阳离子的通透性 发生改变 RBC膜吸附有抗体或补体 RBC膜化学成分的改变,10,RBC破坏的机制RBC膜的异常,RBC膜稳定性和变形性减低：遗传球 RBC膜改变易于巨噬细胞识别和清除：AIHA、G6PD缺乏 RBC膜完整性破坏：PNH,The Hb molecule,Hb结构和肽链合成的异常,Hb聚集,RBC脆性增加,溶血,易于被吞噬破坏,RBC 破坏的机制- Hb的异常,RBC破坏的机制-外环境因素异常,溶血场所 血管外和血管内途径,15,Macrophage of Reticuloendothe -lial system:liver, spleen, BM,BM的代偿,

3、BM： 红系代偿性增生，以中晚幼红细胞为主，粒：红比值可倒置 外周血： Ret增高， 可见有核红细胞,Classification of HA,20,Classification of HA,4 种分类方法: 1.按临床表现：急性vs.慢性 2.按溶血场所：血管外vs.血管内 3.按病因分：遗传性vs.获得性 4.按发病机制分：RBC内异常vs.RBC外异常,Clinical features,临床表现,贫血：程度不一，起病急缓不一 黄疸：可以是患者首发表现 脾大 胆石症 下肢溃疡：慢性溶血性贫血独特并发症之一，双侧小腿中下部和外踝，呈慢性，复发性，镰形细胞性贫血多见 骨骼异常：儿童严重的溶贫

4、，骨髓红系代偿性增生旺盛,HA临床表现决定因素,溶血过程的急缓 溶血的主要场所,30,起病急，如输血型不合的血液制品 寒战、高热、腰背及四肢酸痛，伴头痛、乏力、呕吐等 黄疸、贫血明显，可出现血红蛋白尿 可致昏迷、休克、心功能不全，急性肾功能衰竭 机制：RBC大量破坏，其分解产物对机体的毒性作用所致,急性溶血或慢性溶血急性发作,30,慢性溶血,起病缓慢，症状轻微 三大特征表现：贫血、黄疸、肝脾肿大 胆石症和肝功能损害,Laboratory studies,1：肯定溶血的证据,3：寻找溶血的病因,2：确定溶血的部位,实验室检查的目的,where,what,实验室检查的内容,RBC破坏增加的实验室检

5、查 RBC代偿性增生的实验室检查 有助于确立HA病因的实验室检查,RBC破坏增加的实验室检查,RBC寿命缩短,51Cr标记RBC法,血管内溶血,血红蛋白血症,血红蛋白尿,含铁血黄素尿,高铁血红素白蛋白血症,血清血结素水平降低,血清结合珠蛋白水平降低,RBC代偿性增生的实验室检查,外周血涂片,可见有核红细胞、嗜多色性红细胞、嗜碱性点彩红细胞,可见幼粒细胞,确定HA病因的实验室检查,抗人球蛋白试验（Coombs试验）-AIHA 红细胞渗透脆性试验、酸化甘油溶血试验-遗传性球形红细胞增多症 外周血CD55、CD59检测-PNH 高铁血红蛋白还原试验-G6PD缺乏 包涵体生成试验-血红蛋白H病 热变性

6、实验和异丙醇实验-不稳定血红蛋白病,Diagnosis,HA诊断的步骤,1 : 肯定溶血性贫血,2: 确立HA的性质和病因,肯定溶血性贫血的诊断,有血红蛋白尿或1周内Hb下降速度超过10g/L，除外出血因素； 有RBC破坏增加的实验室依据 有RBC代偿性增生的实验室依据,确立溶血HA的性质和病因诊断,重视病史询问和体格检查 重视外周血涂片RBC形态的检查 确立HA的病因依赖特殊的实验室检查,Treatment,HA的治疗原则,去除病因 肾上腺皮质激素和免疫抑制剂 脾切除术 红细胞输注 适当补充造血原料,肾上腺皮质激素和免疫抑制剂,肾上腺皮质激素：自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的首选治疗，PN

7、H频发型患者可减轻溶血 免疫抑制剂：AIHA和PNH患者肾上腺皮质激素治疗效果欠佳时可加用,脾切除术,适应症: 1. 遗传性球形红细胞增多症 2. 需大剂量肾上腺皮质激素才能维持或药物治疗无效的AIHA 3. 有中度贫血的遗传性椭圆形红细胞增多症及遗传性口形红细胞增多症 4. 某些类型的珠蛋白生成障碍性贫血,红细胞输注,AIHA 或 PNH患者输注洗涤红细胞,适当补充造血原料,叶酸 铁剂：长期血红蛋白尿患者,break,Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria(PNH),Induction,PNH是一种获得性造血干细胞克隆性疾病:,X染色体上PIG-A基因突变,慢

8、性血管内溶血,50,RBC对激活补体异常敏感,HSC及其分化成熟的各种血细胞GPI-锚链蛋白缺乏,典型临床表现,与睡眠相关的、间歇发作的慢性血管内 溶血和血红蛋白尿； 可伴有全血细胞减少或反复血栓形成,Pathogenesis,PIG-A 基因 : 磷脂酰肌醇糖苷-A phosphatidylinositol glycan class A gene,GPI-锚链蛋白: 糖化肌醇磷脂锚链蛋白 glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins,GPI-锚: 糖化磷脂酰肌醇锚 glycosylphosphatidylinositol-anchor,X染色体

9、短臂上的 PIG-A基因突变,所有造血细胞上 GPI-锚缺乏,RBC对活化补体异常敏感,GPI-锚能链接补体调 节蛋白至细胞膜上,X连锁的 PIG-A 基因是 GPI-锚合成所必需的,55,PNH cell,Normal cell,The molecular basis of the cellular abnormality in PNH,补体介导的RBC破坏机制,补体激活,膜攻击复合物 (C5bC9) 导致RBC裂解,C3 转化酶是C3活化和C5bC9 形成所必需的,血液pH降低、离子强度减弱、蛇毒作用、血镁浓度增加,补体调节蛋白,CD59-膜反应性溶血抑制物 (membrane inhib

10、itor of reactive lysis, MIRL) 与C9 结合，阻止膜攻击复合物(C5bC9)的形成,CD55- C3转化酶衰变加速因子 ( decay accelerating factor, DAF) 阻止C3转化酶的形成,C8 结合蛋白: 与C8 结合，阻止膜攻击复合物(C5bC9)的形成,3种类型的 PNH细胞:,type I cells 正常 正常,补体敏感度,GPI-锚链蛋白,type II cells 中度敏感 弱阳性,type III cells 非常敏感 阴性,所有的造血细胞都缺乏GPI-锚链蛋白， 粒细胞最早出现，其次为单核细胞、 红细胞和淋巴细胞,notice,

11、Clinical Features,血红蛋白尿,Consecutive urine samples from a patient with PNH,血红蛋白尿,酱油样、红葡萄酒样、浓茶水样 间歇发作，与睡眠有关 伴随症状：乏力、发热、腰腹疼痛 诱因：感染、月经、输血、手术、饮酒、疲劳、服用铁剂、维生素C、阿司匹林等 3/4 患者病程中有血红蛋白尿发作，1/4患者以此为首发症状,血细胞减少,贫血、两系血细胞减少、全血细胞减少 PNH 与 AA关系密切：AA-PNH综合征 感染：可诱发溶血发作,血栓形成,肝静脉、肠系膜、脑静脉、肢体表浅静脉 机制： 补体激活血小板功能异常 红细胞释放促凝物质,肾脏

12、损害,血尿、蛋白尿、肾功能减退 急性肾功能衰竭：见于严重血红蛋白尿发作期,其 它,黄疸，中度的肝脾肿大 胆石症,Laboratory Findings,血 象,贫血：中至重度贫血，大细胞性或小细胞性; 网织红细胞：轻至中度的增多 全血细胞减少：半数以上患者存在 NAP活性减低,溶 血 试 验,酸溶血试验(Ham test)特异性高，敏感性差 糖水试验-敏感但缺乏特异性，筛选试验 蛇毒因子溶血试验-特异性强，敏感性优于Ham试验，低于糖水试验 Coombs试验阴性,尿液检查,血红蛋白尿或尿潜血阳性 尿含铁血黄素试验（Rous试验）阳性 血尿、蛋白尿,骨 髓 检 查,增生性骨髓象，幼红细胞系增生

13、可出现骨髓增生低下 可存在两系或三系“病态造血”,CD55和CD59的流式细胞术检测,外周血红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞或骨髓单个核细胞的细胞膜上CD55和CD59表达减低 CD59-细胞10%可诊断,Diagnosis,诊 断,临床表现 Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验或Rous试验中任两项阳性； 流式细胞术粒细胞、红细胞CD55、CD59表达降低,鉴 别 诊 断,再生障碍性贫血 缺铁性贫血 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）,Treatment,促进正常造血功能恢复 尽量避免诱发因素 控制急性溶血发作 防治并发症,治疗原则,异基因造血干细胞移植,不作为首选 适应症：年轻、有难以控制的溶血、反复血栓形成或合并骨髓增生低下的患者,支 持 治 疗,输血：可减少