科学研究溶出曲线.ppt

1、不忘初心-科研洗脱曲线、陆步实、江苏省药物研究所有限公司药品质量一贯性评价研究中心、科研洗脱曲线、1、洗脱曲线的重要性2、洗脱曲线的前期准备工作3、洗脱曲线的测定4、洗脱曲线的区分力、1、洗脱曲线的重要性、正式原稿、征求意见原稿、1、洗脱曲线的重要性，所谓的洗脱派和BE派的争论体外溶出一致，体内生物等效的概率大幅提高体外溶出不一致，体内生物也可能等效。 在一盏茶理解药物体内吸收反应历程的条件下，企业在体外溶出不一致时也可进入BE试验，在进入BE试验前使体外多条溶出曲线一致是理想的。 确认谁是临床治疗效果的一贯性的金标准，1、溶出曲线的重要性，1、BE试验中仿制药和原研薬的治疗效果一致。 2 .

2、通过对洗脱曲线的研究，确立后续的日常监督标准(橙色书籍)。 此次一致性评价技术水平的两个目的： 1、溶出曲线的重要性、溶出曲线是BE豁免的依据之一。 洗脱曲线是提高BE试验通过率的重要工具。 洗脱曲线是筛选处方、日常监督的重要手段。 一贯性评价、溶出曲线不可或缺！ 2、洗脱曲线前期准备工作，洗脱仪：机械检验和性能检验，泼尼松龙片(崩解型)和水杨酸类片(溶解型)检验合格，检验周期为6个月，尽可能使用自动提取洗脱仪，提出减少人为抽样、补液误差，2、洗脱曲线前期准备工作身份验证者：使用者本身、协力厂商或制造商。 制造商验证其他制造商的设备，必须追溯到客观、公正、结论，并被追究。 2、溶出曲线前期准备

3、工作，溶出计机械验证残奥表，2、溶出曲线前期准备工作，衰变型，溶解型微粉化，增溶剂，固体分散体凝胶骨架型，膜控制型，渗透泵型，溶出反应历程，助剂，甘露醇影响药物吸收pH依赖性型助剂的溶出，制剂类型，制造工艺在辅助剂的品种方面，提出与参照制剂一致，不一致时比较洗脱曲线要慎重，2、洗脱曲线的前期准备，提出使用UV法，用HPLC法比较不同介质、不同浓度的样品确认一致。 按介质分别选择高、中、低3种不同浓度的样品各3个，用2种方法进行了测定。 结果必须基本一致。 测定方法、溶出曲线测定中常用的UV法或HPLC法。 即使国外药典采用UV法，也尽量采用HPLC法测定溶出曲线。 药典方法由于只保不定一种介质

4、，一个时刻的正确度，故保不定多个介质，不同浓度样品的测定正确。 采用含量的测定和有关物质的测定条件，可以增大有机相的比例，加快保留时间，节约测定时间。 (1)制备pH-溶解度曲线、pH1.08.0的介质(采用一般口服固体制剂溶出曲线测定和比较指南附件2中的制备方法，也可以是其他适当的方法)，将pH=1.0、pKa-1、pKa、pKa 1、6.8、8.0、水各250ml 根据检索到的API溶解度数据分别加入适量的API，在371恒温摇床中摇匀2.4时间，即刻离心，取上清测定含量，计算饱和浓度，描绘pH-溶解度曲线。 注意离心、配液中的温度变化，防止样品析出。 在试验的终点测量溶液的pH，调查溶液

5、的pH是否变化。 测定方法应能够对分解产物进行云同步测定。 3、溶出曲线的测定；(2)、溶出装置的选择、桨法、男低音包法的使用，具体品种参照国外药典、溶出度数据库的方法选择桨法或男低音包法。 对于片剂推荐搅拌法的胶囊药物，建议采用男低音包法(搅拌法，推荐沉降蓝)。注意在参考方法中是否使用沉降男低音桶等沉降装置，考察使用的合理性(样品悬浮、RSD大等)。 3、洗脱曲线的测定、(2)、洗脱装置的选择、3、洗脱曲线的测定、(3)、介质的选择、确定API的稳定性满足测定要求的基础上，选择pH值1.2 (或1.0 )、4.5 (或4.0 )和6.8的洗脱介质等3种以上的pH值的洗脱介质pH依赖型药物可能

6、需要用更多pH值的洗脱介质进行考察。 用pH7.5以上的洗脱介质进行试验时，应提供一盏茶依据。 介质的pH选择可以参考各国的标准和FDA、PMDA的溶出度数据库。 肠溶性制剂选自pH1.0、3.5、4.5、6.0、6.8、水。 在考察是否添加界面激活剂时，可以考虑吐温、司盘、十二烷基磺酸钠等，具体的品种选择可以参考评价对象产品各国的标准。 建议浓度按0.01、0.03、0.05、0.1、0.3、0.5、1.0%(W/V )的顺序增加，特殊品种可以适度增加浓度，部分特殊药品的洗脱介质可以使用人工胃液和人工肠液。 任何情况下都不能使用有机溶剂。 测量洗脱曲线不需要考虑洗脱条件，在制定质量标准时可选

7、择满足洗脱条件的介质。 考察十二烷基磺酸钠来源、批次对溶出的影响，建议选择中检提供的溶出测定专用十二烷基磺酸钠。 水可以作为洗脱介质，但使用时必须考察pH和表面张力等因素对药物和辅助材料的影响。 尽量不选择pKa0.5范围内的点，避免过度区分，导致批次内、批次间的差异。 3、洗脱曲线的测定、(4)、介质处理和介质体积、实验时介质需要脱气，可以采用加热抽真空方式。 介质采用抽真空方式脱气时，首先要加热到3.7以上。 体积通常选择500、900、1000ml。 做评估有可能免除BE的品种时，选择或增加500ml的体积。 不能使用杯子法。 3、洗脱曲线的测定、(5)、转速选择、一般搅拌法选择5075

8、转/分，男低音包法选择50100转/分。 在方法的建立过程中，从低到高推荐旋转速度的选择。 转速超过上述规定时，请提供一盏茶的说明。 根据ph溶解度曲线，推定对介质的溶解度没有达到接触剂量的8.5 % (即，任何1条溶出曲线在最终时间没有达到8.5 % )，曲线后面的几个点没有变化，达到了平台)的情况下，不需要提高转速，可以直接使用界面激活剂在保证实验操作正常的基础上，偏差大时，可适当放宽溶出条件，使偏差合格。 例如，将转速提高510rpm等。 参考制剂RSD不符合要求，首先要根据相信参考的原则，考察实验操作的问题。 尽量采用自动提取洗脱器，减少取样、补液引起的误差。 自动取样管道较长，必须考

9、虑管道吸附的影响。 3、溶出曲线的测定、(6)、测定时间和溶出曲线终点的判断、酸性介质(pH1.03.0):5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.5、6.0、9.0、120min、其他介质：5、10、15、20、30、45、60、90、120、180 连续两点达到85%以上且两者相差5%以内时，可提前结束。 缓释药物为1.5、3.0、4.5、6.0、90 min和2、3、4、5、6、8、1.0、1.2、24 h。 连续两点达到85%以上且两者相差5%以内时，可提前结束。 肠溶制剂根据介质pH值的变化，样品可能分解，筛选测定方法，保证测定的精准性。 如阿司匹林肠溶片在云同步测定水杨酸类和阿斯匹

10、林。 由于缓释药物试验时间长，样品量大，测量不赶趟时，应注意样品的存放，防止样品挥发和分解。 3、溶出曲线的测定、(7)、溶出条件优化，期限内药物在全部溶出介质中的平均溶出量小于8.5 %时，溶出条件优化，溶出介质达到8.5 %以上。 优化顺序为提高转速，加入适量的界面激活剂、酶催化剂等添加物。建议将转速提高到75r/min。 不满足标准时，添加界面激活剂，使添加浓度逐渐增加，分别为0.01%、0.03%、0.05%、0.1%、0.3%、0.5%、1.0%，不推荐1.0%以上的浓度。 如果还不满足标准，可以将转速提高到100 r/min，但不允许添加有机溶剂。 有学者认为，在不同的介质中选择不

11、同的转速、界面激活剂等，使最终点达到一定的溶出量(60%以上)，能够比较f2因子。 洗脱量太低，不利于比较。 3、溶出曲线的测定、(8)、过滤烟嘴吸附试验或管道吸附试验，将过滤和未过滤的对照溶液与样品溶液的差异进行比较，验证过滤烟嘴的选择是否恰当。 用标准溶液比较过滤溶液(舍弃适当体积后)和未过滤溶液的结果用样品溶液比较过滤样品(舍弃适当体积后)和离心分离结果的差异。 对于自动采样洗提机(期间可能存在过滤烟嘴孔径和材质筛选)，比较采样和离心采样结果的差异。 最终需要确定过滤烟嘴的孔径、材质和采样体积、初始液体积。 最终需要确定过滤烟嘴的孔径、材质和采样体积、初始液体积。 3、溶出曲线的测定、(

12、9)、溶液稳定性、室温和3.7条件下分别测定供试溶液的稳定性(选择不同pH的介质)，调查有无明显的分解杂质的产生。 如果存在明显的分解杂质，提出洗脱曲线的测定方法采用液相法进行测定。 必要时进行4的溶液稳定性，保证测定的正确度。 测定时间必须大于洗脱曲线时间，根据需要适当延长，保证稳定性考察时间能够复盖整个试验时间。 必要时考试可以避开光线。 3、溶出曲线的测定、(1.0 )、曲线的测定，按照规定的溶出条件进行参考制剂和自开发剂的溶出曲线的测定，参考制剂为3次，自开发剂为3次，每1次介质各1.2制剂单位。 比较制剂与自发制剂批次间、批次内差异必须符合规定。 批间： 3.6个数据，第一时间点RS

13、D20%，其馀各时间点RSD10%。 批内：第1时间点RSD20%、其馀各时间点RSD10%、3、溶出曲线的测定、(1.1 )、曲线相似性比较、参考制剂批间的差异合格的基础上，将3批参考制剂各点的数值作为平均值，作为参考制剂的平均值进行比较。 比较制剂的溶出曲线有明显的稳定性问题时，必须与装运时间最短的批号进行比较，或者与接近开发剂装运时间的批号进行比较。 但是，比较制剂的洗脱曲线存在明显的稳定性问题，必须首先判断这种差异是否会引起体内行为的差异。3、溶出曲线测定、3次仿制品f2因子分别应大于6.1、6.2、5.5、3、溶出曲线测定、(1.2 )、f2因子计算、优先相似因子f2值比较、f2值大

14、于5.0。 15min的平均溶出量为85%，两制剂的溶出曲线与该介质相似。 f2值的计算一般采用4个采样点位，按照比较制剂的溶出值T/4、T/2、3T/4、t 4个采样点位进行计算(t值为85%，达到平台)。 自我开发剂使用这4个时刻的洗脱值进行了比较。 也可以用等时的方法计算，但与等溶出量的方法相比，容易出现偏差。 现在，SFDA仅允许f-2值5.0和1.5部分85%的两个标准，而其它条件不可用。 3、溶出曲线的测定，时点： 1.0、2.0、3.0、45min f2的f2因子=52、F2因子并非唯一的判断标准，而是组合直观的溶出曲线进行比较，参考制剂有明显的延迟释放，3、溶出曲线的测定，(1

15、.3 )、接触剂量流动试验，(日本的方法):在最有分辨力的溶出介质中， 加入了200rpm或200rpm的比较的肠溶性制剂是进一步用pH6.0的介质稀释5倍的比较(离子力的影响)。 (美国方法):或者在最有分离能力的洗提介质中加入有机溶剂5%、20%、40%进行比较。3、洗脱曲线的测定，参考2种制剂在不同乙醇浓度下的洗脱曲线的红色，模仿蓝色，2种制剂在不同旋转速度下的洗脱曲线与5.0旋转类似，100旋转类似，3、洗脱曲线的测定，(1.4 )、切口片、切口片时，考察分割后的洗脱曲线，取参考制剂和自开发剂，慎重模糊3、溶出曲线的测定、(1.5 )、比较不同溶出器的溶出曲线，使用不同的布兰德、不同型

16、号的溶出器，按照上述方法测定不同介质中的溶出曲线，与上述同批号的样品溶出曲线相比，差异必须符合规定。 2.4个数据、第一时间点RSD20%、剩馀的各时间点RSD10%。 3、溶出曲线的测定、不同溶出器的检验误差、4、溶出曲线的区分力、(1)、科学地分析了溶出曲线，溶出条件没有选择机械硬化的pH1.0、4.5、水、6.8种介质，应选择原研究开发剂的特征和API的性质科学地溶出条件。 特别是寻找有分离能力的洗脱曲线，在这个条件下，自研和参考制剂的洗脱曲线必须一致。 注意是多条洗脱曲线，不是4条。 4、洗脱曲线的区分力、(2)、具有区分力的洗脱曲线的特点是：产品内质量最合适，仿制制剂配方的筛选和技术

17、开发最能在制剂体外洗脱行为的比较时表现出差异的最内外相关性最合适的注入质量标准、(4)洗脱曲线的区分力、(3)、国内质量标准， 为了使产品合格制作试验残奥表，质量标准比较宽松(高转速、高浓度界面激活剂，以及有机溶剂、溶解度大的溶出介质等)。 限于当时的测定条件，也有采用杯法等的产品。 没有区别力，参考性不强。 4、洗脱曲线的区分力，(4)、海外标准和进口标准、原开发剂的深入研究结果表明，标准中的条件往往没有区分力。 原研企业将最有区别力的内部统制方法作为秘密，公开比较宽松的货架期品质标准。 有“暧昧性”，缬萨尔塔氨氯地平进口标准： 6.5周转，pH6.8 0.5%吐温； FDA数据库： 5.0

18、旋转，ph 6.8，4，4 .溶出曲线的区别力，(5)，溶出度数据库，日本质量再评价溶出度数据库美国FDA溶出度数据库对质量标准更严格，更合理，但有些品种的溶出条件还没有区别力。两条曲线溶出过快，两条曲线溶出过慢，4、溶出曲线的分辨力，(6)、不存在高水溶性药物、BCS类、BCS类药物，药物的生物等效性不受药物溶出的影响，即难以建立体内的体外相关性。 但是，这种制剂必须留心原开发剂因药物性质的不同而导致制剂溶出缓慢或释放延迟。 在BCS I类酸性介质中，将明显缓慢的、4 .溶出曲线的区分力、4 .溶出曲线的区分力、(7)、pH依赖性药物制剂、pH-溶解度曲线绘图，将溶解度急剧变化的pH值链段细分(0.5 )，发现45min达到8.5的pH值介质和90min达到8.5的pH值介质根据需要调整转速，使