抗恶性肿瘤药物2010

1、1,第47章 抗恶性肿瘤药antineoplastic drugs,2,抗恶性肿瘤药,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一,3,抗恶性肿瘤药,三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 抗恶性肿瘤药从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展，包括肿瘤细胞诱导分化剂等 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展,4,第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础,5,抗恶性肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源

2、 根据药物抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期或时相特异性,6,根据药物化学结构和来源分类,烷化剂 氮芥 环磷酰胺 抗代谢物 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巯嘌呤 抗肿瘤抗生素 丝裂霉素 博莱霉素 抗肿瘤植物药 长春碱 喜树碱 三尖杉碱 杂类,7,长 春 花,长春碱（VLB）及长春新碱（VCR）, 夹竹桃科长春花植物所含的生物碱,8,三尖杉酯碱，三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取得到,9,喜树碱和羟喜树碱，从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱,10,根据抗肿瘤作用的生化机制分类,干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能,11,根据药物作用的周期

3、或时相特异性分类,细胞周期非特异性药物 CCNSA cell cycle nonspecific agents 细胞周期特异性药物 CCSA cell cycle specific agents,12,抗恶性肿瘤药的药理作用机制,细胞生物学机制 生化机制,13,细胞生物学机制,肿瘤细胞的共同特点 与细胞增殖有关的基因被开启或激活 与细胞分化有关的基因被关闭或抑制 药物作用 诱导肿瘤细胞分化 抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡,14,肿瘤的三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害,15,增殖细胞群：按指数进行分裂

4、增殖细胞群 生长比率 growth fraction，GF 处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率 GF值越大，对药物的反应越敏感（如白血病） 小 不敏感 实体瘤,17,周期非特异性药物 CCNSA,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞，如烷化剂、抗肿瘤抗生素等 CCNSA对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞 剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加,18,周期特异性药物 CCSA,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感，如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类 CCSA对肿瘤细胞的作用较弱，需要

5、一定时间才能发挥其杀伤作用 剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加,20,根据抗肿瘤作用的生化机制分类,干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能,21,1. 干扰核酸生物合成的药物,药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，称抗代谢药 属作用于S期的CCSA,22,1. 干扰核酸生物合成的药物,（）二氢叶酸还原酶：甲氨蝶呤 （）胸苷酸合成酶：氟尿嘧啶 （）嘌呤核苷酸互变：巯嘌呤 （）核苷酸还原酶：羟基脲 （） DNA多聚酶：阿糖胞苷,23,2. 直接影响DNA结构与功能的药物,烷化剂

6、所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害 属CCNSA 氮芥 环磷酰胺,24,2. 直接影响DNA结构与功能的药物,破坏DNA的铂类配合物 顺铂 破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素 博莱霉素 抑制拓扑异构酶 喜树碱类 属CCNSA,25,3.干扰转录过程和阻止RNA合成药物,嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成 属CCNSA 放线菌素 多柔比星,26,4. 干扰蛋白质合成与功能的药物,微管蛋白活性抑制药

7、与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成 属CCSA，作用于M期 长春碱 长春新碱 紫杉醇,27,4. 干扰蛋白质合成与功能的药物,干扰核蛋白体功能 抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解 属CCNSA 三尖杉酯碱,28,4. 干扰蛋白质合成与功能的药物,影响氨基酸供应的药物 可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制 L-天门冬酰胺酶,29,调节体内激素平衡的药物,雌激素类 前列腺癌 雄激素类 晚期乳腺癌 他莫昔芬 雌激素受体部分激动剂，为抗雌激素药 糖皮质激素类 急淋、恶性淋巴瘤,30,抗恶性肿瘤药的联合应用,1. 从细胞增殖动力学考虑 2.从药物作用机制考虑 3.从药

8、物毒性考虑 4.从药物抗瘤谱考虑,31,1. 从细胞增殖动力学考虑,增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用CCNSA，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期，继而用CCSA杀死之 增长快的肿瘤，先用CCSA，再用CCNSA,32,2. 从药物作用机制考虑,不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用,33,3. 从药物毒性考虑,多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效,34,4. 从药物抗瘤谱考虑,胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素等 鳞癌：博来霉素、甲氨蝶呤等 肉瘤：环磷酰胺、顺铂、多柔比星等,35,抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性 共有的：出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等 特有的：出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器 远期毒性 见于长期生存的患者，包括第二原发恶性肿瘤、不育、致畸,36,复习思考题,1. 按抗肿瘤