第三十八章 氨基糖苷类抗生素及多黏菌素

1、第三十八章 氨基糖苷类抗生素及多黏菌素,哈尔滨医科大学 乔国芬,学习目标,掌握：掌握氨基糖苷类抗生素的共性；庆大霉素的抗 菌特点、作用机制、临床应用及不良反应。 熟悉：熟悉链霉素、妥布霉素、阿米卡星及奈替米星 的抗菌特点及应用。 了解：了解卡那霉素和多粘菌素的抗菌特点 。,第一节 氨基苷类抗生素（aminoglycosides）,氨基苷类抗生素由氨基糖、氨基环醇通过氧桥连接 而成。 天然：链霉素 （streptomycin） 庆大霉素 (gentamicin) 卡那霉素 （kanamycin） 妥布霉素 (tobramycin) 半合成：奈替米星 (netilmicin) 阿米卡星（amika

2、ci） 氨基糖+苷元氨基苷类抗生素,一、氨基糖苷类抗生素共性,化学结构相似：氨基糖+苷元。 体内过程相似：口服不易吸收，不易通过血脑屏障， 脑中浓度，主要分布于细胞外液，肾和内耳淋 巴液中浓度高。 抗菌谱相似：对G-杆菌作用强（包括铜绿假单胞菌） ，对G+球菌也有效（MRSA, MRSE) 。 抗菌原理相似：阻碍细菌蛋白质的合成。 不良反应相似：肾损害；第八对脑N损害；神 经肌肉阻断作用；过敏。,【抗菌机制 】,抑制细菌蛋白质合成： 起始阶段肽链延伸阶段终止阶段： 菌体蛋白质合成，与30S亚基的P10蛋白结合，始动复合物形成，肽链延长和释放，终止因子进入A位蛋白质合成异常或无功能。 破坏细菌胞

3、浆膜的完整性：,与胞浆膜结合通透性增加胞内物质外漏死亡。,氨基糖苷类药物的抗菌机制示意图,速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。 【杀菌特点】 杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关； 仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效； PAE长，且持续时间与浓度呈正相关； 具有初次接触效应（FEE)； 在碱性环境中抗菌活性增强。,特点(characteristics),【耐药机制】,1产生修饰氨基糖苷类的钝化酶 (modifying enzyme) ：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶)； 2膜通透性的改变； 3靶位的修饰，P10/S12蛋白。,【临床应用】,1.主要用于G-杆菌所致的全身感染； 2.消化道感染、肠道术前准

4、备； 3.局部感染； 4.链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。,【不良反应】,1耳毒性 2肾毒性 3神经肌肉麻痹 4过敏反应,1952年S.A.瓦克斯曼发现链霉素,二、常用氨基糖苷类抗生素 链霉素（streptomycin） 瓦克斯曼博士的名字是与抗结核病特效药链霉素紧密联系在一起的。 瓦克斯曼1888年出生在乌克兰的基辅。当时生活在俄国的犹太人是很难有机会上大学的，所以他移居美国，毕业于纽约的罗特格斯大学。 自学生时代起，他就对放线菌的生态学和分类学产生了兴趣，收集了许多放线菌。一天，他听到有关弗莱明发明青霉素的故事。他想：自己收集的放线菌是否具有青霉素那样的抗菌物质？于是他模仿弗莱明的研究

5、程序，先后发现了20多种抗菌物质，其中链霉素对抑制结核菌非常有效。为此，1952年他获诺贝尔生理学医学奖。,【抗菌作用】 作用于静止期的杀菌药。 1抗菌谱： 对结核杆菌作用强； G-杆菌：鼠疫首选，大肠、痢疾、肺炎、流感、 布氏（布氏与四环素并列首选）、变形； G+球菌：溶血性链球菌，草绿色链球菌，肺炎球 菌青霉素。,【抗菌机制】 菌体蛋白质合成，与30S亚基的P10蛋白结合，始动复合物形成，肽链延长和释放，终止因子进入A位。 【耐药性的产生原理】 30S亚基P10蛋白变构，S12蛋白质中一个氨基酸被替 代，药物不能与之结合； 钝化酶：乙酰化酶、磷酰化酶，催化乙酰基和磷酰基结合到抗生素上失活；

6、 膜通透性改变，通透性。,【临床应用】 1各种结核：一线药物，也用于治疗多重耐药的结 核病； 2鼠疫首选：与四环素联合用药已成为目前治疗鼠 疫的最有效手段； 3布氏与四环素并例首选； 4G-杆菌引起的感染：泌尿、呼吸、肠道感染； 5.与青霉素合用治疗草绿色链球菌引起的心内膜炎。,【不良反应】 1第八对脑神经损害； 2肾损害； 3神经肌接头损害； 4过敏、皮疹、药热、偶见。,卡那霉素（kanamycin） 治疗对第一线药物有耐药性的结核杆菌患者。,妥布霉素 (tobramycin) 治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。 阿米卡星（amikaci） 抗菌谱最广，G-杆菌和金黄色葡萄球菌，对G-杆菌和铜

7、绿假单胞菌产生的酶稳定，首选。,庆大霉素(gentamicin),是治疗各种革兰阴性 杆菌感染的主要抗菌药， 变形，大肠、肺炎、痢疾，尤其对沙雷菌属作用更 强，为氨基糖苷首选药。 可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重 的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌或 草绿色链球菌感染。 亦可用于术前预防和术后感染。还可局部用于 皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。,多粘菌素类（polymyxins),多粘菌素类系多粘杆菌培养液中分离获得的窄 谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌用。 多粘菌素：有A、B、C、D、E五种。 常用：多粘菌素B（polymyxin B）、多粘菌素E （poly

8、myxin E）。,第二节 多粘菌素类,【作用机制】 主要作用于细菌胞浆膜。多粘菌素类的化学结 构很像去垢剂，亲水基团与细胞外膜磷脂上的亲水 性阴离子磷酸根形成复合物，而亲脂链插入膜内脂 肪链之间，解聚细胞膜结构，致膜通透性增加，细 菌细胞内重要物质外漏而造成细胞死亡。 药物进入细菌体内影响核质和核糖体的功能。,【临床应用】 主要用于治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌 尿道和烧伤创面感染。还可用于大肠埃希菌、肺炎 杆菌等革兰阴性杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、 败血症。 与利福平、磺胺类和TMP等合用，可以提高治疗 多重耐药的革兰阴性杆菌导致的医院内感染的疗效。 口服用于肠道术前准备和消化道感染。 局部用于创面、五官、呼吸道、泌尿道及鞘内革 兰阴性杆菌感染。,1.肾毒性：常见且突出，多发生于用药后4天； 2.神经毒性：程度不同，轻者表现为头