药物代谢动力学

1、药 理 学 pharmacology,长治医学院 药理教研室 郭春花,第二章 药物代谢动力学1 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式 滤过(filtration):药物借助流体静压或渗透压通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。 简单扩散(simple diffusion):非极性药物以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过膜。属被动转运，其扩散速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。但药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。,药物跨膜转运,绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内有不同程度解离，

2、非解离型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，该现象称离子障。 影响药物通透细胞膜的因素：除受药物的解离度和体液pH影响外，药物分子跨膜转运速度还符合Fick定律： 血流量的改变可影响细胞膜两侧的药物浓度差,Handerson-Hasselbalch公式,酸性药物,-lg H+=pH,-lgKa=pKa,碱性药物,pKa（解离常数的负对数）弱酸（碱）性药物在50%解离时的溶液的pH值。各药有固定pKa，当pKa与pH的差值以数学值增减时，药物的离子型和非离子型浓度比值以指数值变化。 酸（碱）性很弱的药物，在体液pH值变化范围内大多数是非解离型，酸（碱）性很强的

3、药物大多数是解离型，pH值变化对其影响不大；而pH值影响大的药物是：pKa为37.5的弱酸性和710的弱碱性药物。 规律：酸性药物在酸性环境中，非离子型药浓增加，易于跨膜转运，碱性药物在碱性环境中易于跨膜转运。,膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：,在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法,例如某药pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，当该药物在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？,弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。,（三）载体转运,特

4、点： 选择性 饱和性 竞争性 主动转运：药物从低浓度侧向高浓度侧转运，需要耗能。 易化扩散：是一种被动转运，不需要耗能,不能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。,2 药物的体内过程一、吸收（absorption）,口服：饮水量、是否空腹、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及胃肠道的酸和酶均可影响吸收。 胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收，一般胃液pH为1.0左右，受水和食物影响。餐后pH可增至35，小肠pH为57 胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响 首关效应：,首关消除（first pass elimination）,药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进

5、入体循环的药量减少现象。又称首关代谢或首关效应或第一关卡效应。,舌下含服：脂溶性药物按简单扩散的方式从舌下静脉或口腔粘摸吸收，面积虽小，但吸收速度较快且不经过首关消除，适用于高效能的药物。 直肠给药：直肠中、下段毛细血管血液 下痔和中痔静脉 下腔静脉，其间不经过肝脏；直肠上段的毛细血管血液 上痔静脉 门静脉；上和中痔静脉间有广泛的侧枝循环， 故直肠给药仅50%可绕过肝脏。 局部用药：眼、鼻、咽喉和阴道给药可产生局部作用；直肠、皮肤给药即可产生局部也可产生全身作用，如硝酸甘油软膏。,注射给药：,静脉注射 动脉和鞘内注射 肌肉和皮下注射：局部血流量和药物制剂。药物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管

6、上皮细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用。 吸入：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。,静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤,二、分布（distrbution）,血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白结合,弱碱性药物除与白蛋白结合外,还常与脂蛋白及1-酸性糖蛋白结合。特点： 分子量变大，不能进行跨膜转运； 暂时失去药理活性; 可逆性，结合型与游离型药物之间保持动态平衡，故药物与血浆蛋白结合就成为药物在血液中的暂存形式; 特异性低，多种药物合用时可发生

7、竞争性置换现象。如华法林（99%）与保泰松（90%）合用。,器官血流量： 组织细胞结合：药物与某些组织细胞成分有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度。 体液的pH：生理情况下，细胞内液为7.0， 细胞外液为7.4，弱碱性药在细胞内较多, 弱酸性药在细胞外较多，利用该原理可输入碳酸氢钠碱化血液和尿液，使脑细胞中的苯巴比妥向血浆转移并加速自尿排出。,体内屏障,血脑屏障：指血液和脑脊液、血液与脑细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物才能通过；但有炎症时通透性可增加。 胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。

8、 血眼屏障：血中药物难进入房水、晶状体和玻璃体等组织，故眼病以局部用药为好。,三、代谢（metabolism）,（一）药物代谢部位及酶 部位：多数药物在肝，少数在胃肠道、肺、皮肤及肾。 代谢酶： 专一性酶：如胆碱酯酶Ach 肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系,（二）代谢步骤,相反应：氧化还原水解，使药物生成极性较高的的产物，多无活性（灭活）；少数药物仍有活性甚至活性增加（活化），环磷酰胺磷酰胺氮芥；也可产生有毒代谢产物。 相反应：原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合物经尿排泄。,（三）细胞色素P450单氧化酶系（cytochrome， CYP450）,CYP4

9、50为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，在哺乳动物主要存在于微粒体和线粒体中；在人类有功能意义的约50种。CYP1，YP2，CYP3家族各有810个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢，尤其是CYP3A代谢50%以上的药物，其他家族在类固醇激素、脂肪酸、维生素和其他内源性物质的合成和降解中起重要作用。,（四）药物代谢酶的诱导和抑制,肝药酶诱导剂：能使药酶活性增强或合成加速的药物。如：苯巴比妥 肝药酶抑制剂：能使药酶活性减弱或合成减慢的药物。如：西咪替丁,四、排泄（excretion）,（一）肾脏排泄 1.肾小球滤过和重吸收：游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，部分药物在远曲小管以被动扩散的方

10、式被重吸收，但只有非离子型药物才能被重吸收，仍然遵循“药物跨膜转运规律”。 2.肾小管分泌：有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，有两个分泌通道：酸性和碱性。经同一载体分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。,(二)消化道排泄,胆汁排泄：被分泌到胆汁内的药物及代谢物经胆道及胆总管进入肠腔，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液，这种肝、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环（ enterohepatic cycle）,2. 胃肠道排泄：当碱性药物在血内浓度很高时，经扩散进入胃内，几乎完全解离，吸收很少，洗胃可清除胃内药物，如进入肠道内可重新被吸收。粪中药物多是口服未吸收的。 （三）其他途径排

11、泄：药物也可经汗液、唾液、泪液、乳汁、皮肤和头发排泄。,3 房室模型,概念 房室模型：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关。 在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。,一室模型(one-compartment model)：假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。,二室模型 (two-compartment model)：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在

12、体内可有不同速率的分布过程，据各组织器官的血流情况不同，可分为分布速率较大的中央室（血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织）和分布速率较小的周边室（脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织）。,n =1 时，为一级动力学 n= 0 时，为零级 动力学,一、零级消除动力学（zero-order elimination kinetics， 恒量消除）,单位时间内消除恒定数量的药量。,Ct = C0 - kt,当Ct/C0 = 1/2时,t1/2 = 0.5 C0 / k,由于血药浓度过高超出机体消除能力极限,而以 最大速率自体内消除。 特点t1/2 随血药浓度高低变化。,

13、4 药物消除动力学,二、一级消除动力学（first-order elimination kinetics，恒比消除）单位时间内消除恒定比例的药量。 特点: t1/2 是一个恒定值，不随血药浓度变化，说明机体消除能力有余，大多数药物按恒比消除。,Ct = C0e-ket,lnCt =lnC0 -ket,lgCt = lgC0 ket/2.303,t= lgC0 / Ct 2.303 / ke,当 Ct = 1/2C0时,t1/2 =lg2 2.303 / ke =0.693/ke,三、米-曼氏速率过程,当Km C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，此时， Vmax/ Km=Ke

14、而成为一级动力学。当C Km ，即体内药量超过了机体的消除能力，则Km可以忽略不计，此时dc/ dt =- Vmax表明机体在以最大能力消除药物，即为零级动力学。,一、时量关系：,指血浆药浓随时间而发生变化的规律。,吸收分布过程,代谢排泄过程,药-时曲线,5 体内药物的药量-时间关系,二、药动学常用参数及意义,血浆半衰期 t1/2(half life) 意义 确定给药次数； 估计停药后药物消除的时间； 预计连续用药后达到稳态血药浓度的时间； 药物分类的依据。 AUC（area under curve）即药浓-时间曲线下所覆盖的面积，其大小代表药物进入血液循环的总量。,生物利用度(bioavai

15、lability，F) 指能被机体吸收进入体循环的药物相对量和速度，与药物作用的强度和速度有关；是药物制剂质量的一个重要指标。,F相等,但Tpeak及Cmax不等,某药剂量相等的三种制剂的F比较,生物等效性（bioequivalence)：如果药品含有同一有效成分，且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面等同。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的F无显著差别，则称为生物等效。 血浆清除率（clearance，CL）：指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它是肝、肾和其它所有消除器官清除药物的总和。CL = A / AUC 0,表观分布容积（apparent volume o

16、f distribution ）指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血浆药浓推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。 Vd = A / C0 意义： 进行血药浓度与药量的换算 可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多 如体重70kg的人，总体液约为42L(占体重60%) 5L血浆中; 10-20L细胞外液 40L全身体液; 100L某一器官或组织 间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；,稳态血药浓度（stead-state concentration）,按恒比消除的药物，以恒速恒量给药后，体内药物总量逐渐增加，直至从体内消除的药量等于进入体内的药量时，体内药量不再明显增加

17、而达到稳定状态，一般需45个半衰期。增加剂量或缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度；若急需达到稳态控制病情时，可加大首次药量（负荷量），然后给维持量。,一级动力学消除与累积量,半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%) 药量(%) 累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22,连续恒速给药时的药-时曲线约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，