多发性骨髓瘤早期诊断和治疗.ppt

1、2020/7/11,多发性骨髓瘤早期诊断和治疗,血液科 靖彧 副主任医师,目 录,多发性骨髓瘤流行病学 多发性骨髓瘤的发生 多发性骨髓瘤的临床表现 多发性骨髓瘤的实验室检查 多发性骨髓瘤的诊断和分型 多发性骨髓瘤的分期与预后 多发性骨髓瘤的治疗和疗效评价 多发性骨髓瘤的治疗效果,2,一个真实的病例-1850年,3,1873年MM的正式命名,多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆增殖性浆 细胞病，由于治疗效果差，迄今仍被视为 不可治愈的疾病。,4,一、流行病学,5,来自美国的统计报告,1999年美国东部血液肿瘤新发病例,6,多发性骨髓瘤发病概况,约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位

2、） 中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病 男性患者多于女性 (23:1) 发病率逐年增加 黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低,7,1、发病率增多 MM 发病年龄高峰为60-80岁，40岁的患者仅占2% 3%，所以MM患者中，大部分是老年患者，随着我国人口寿命的不断增长，MM的发病率呈增多趋势。 2、容易误诊和漏诊 MM患者出现的首发症状往往不容易被患者或者首诊医生考虑到为MM，从而容易出现误诊和漏诊，如骨质疏松、骨痛等症状，容易被认为是缺钙，延误治疗时机。 3、容易出现治疗失败 在治疗过程中，因为老年患者往往合并有其他基础病，如糖尿病、冠心病等等，使得治疗受到很大的局限，不适当

3、的治疗往往会导致治疗失败，还有可能危及生命，其中位生存期仅34年，较年轻患者明显缩短。,8,二、多发性骨髓瘤的发生,9,浆细胞的发育过程,10,凋亡 (细胞程序化死亡),电离辐射、遗传因素、病毒感染、化学物质 癌基因、抑癌基因突变 骨髓微环境、细胞因子、粘附因子的刺激,正常浆细胞,骨髓瘤细胞,异常克隆M蛋白,行使正常功能,骨髓瘤细胞的发生,11,2020/7/11,三、临床表现,（一）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现,骨骼破坏：破骨细胞激活，导致骨质疏松甚至溶骨性破坏。骨痛常为早期主要症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢体。活动或扭伤后骤然剧痛者有

4、病理性骨折可能，多发生在肋骨、锁骨。下胸椎和上腰椎可出现压缩性骨折可导致截瘫或神经根损害。,13,髓外浸润： （1）脾、淋巴结及肾脏等器官肿大。 （2）脑膜浸润较少见。 （3）软组织浸润: 口腔及呼吸道等，形成髓外浆细胞瘤。 （4）外周血浸润，浆细胞计数大于2.0X109/L，则为浆细胞白血病，大多数为轻链型和IgD型，症状同急性白血病。,14,（二）血浆蛋白异常引起的临床表现:,1.感染：正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞减少者容易容易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。 2.高粘滞性综合征：血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液粘滞性过高，引起血流

5、缓慢，组织瘀血和缺氧，在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，并可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。 3.出血倾向：以鼻衄和牙龈出血为多见，皮肤紫癫也可发生。出血原因有：1）血小板减少，M蛋白吸附血小板表面，影响血小板表面，影响血小板功能；2）凝血障碍，M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影响因子活性； 3）血管壁因素，高球蛋白血症和淀粉样变对血管壁也有损伤。 4.淀粉样变性和雷诺现象：少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，主要见于舌、心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道、皮肤、外周神经以及其他内脏。如果有冷球蛋

6、白，可引起雷诺现象。,15,（三）肾功能损害,骨髓瘤细胞浸润可引起肾脏肿大，促红素分泌减少，加重了骨髓瘤细胞破坏骨髓引起的贫血。 肾衰机制： 1）游离轻链（本周蛋白）被近曲肾小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损； 2）蛋白管型阻塞，导致肾小管扩张； 3）高血钙引起多尿以至少尿； 4）尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。,16,小结:多发性骨髓瘤的临床表现,17,主要临床表现,18,对本病诊断的新观点：,多发性骨髓瘤早期诊断困难，极易误诊。常被误诊为骨科疾病、神经系统疾病及肾脏病等，多数病人于晚期方被确诊，失去了早期治疗的时机。 如有不明原因的乏力、贫血、血沉增快、背痛、

7、骨质疏松或溶骨性损害或病理性骨折、免疫球蛋白异常、高钙血症、本周蛋白尿、肾病综合征或肾功能不全、反复不愈的感染、周围神经病、腕管综合征、肝大及难治性充血性心力衰竭等均应想到本病的可能。,19,2020/7/11,四、实验室及影像学检查,诊断性检查,骨髓瘤的诊断性检查应包括: 发现骨髓瘤细胞或造血紊乱 全血计数及血涂片 (60% 贫血) 骨髓活检 (100%) 发现单克隆M蛋白合成 (80%) 血浆粘度 血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量 血清白蛋白 出现肾功能不全 (20%） 血清尿素氮, 电解质及肌酐 肌酐清除率 血清尿酸 出现骨破坏 (70%) 血钙 骨骼检查 常规骨x-rays检查

8、MRI：怀疑有脊髓压迫得病人 CT：骨外病变,21,血象、骨髓像,主要反映浆细胞 量和质的异常,浆细胞数量15% 浆细胞形态改变特别是核的异常,22,血清蛋白电泳,M 蛋白峰,正常蛋白电泳,异常蛋白电泳,23,血尿M蛋白检查,24,尿 液 检 查,尿常规：蛋白尿 尿本-周（Bence-Jones）蛋白试验,25,其他实验室检查,血清生化检查： 血清钙：明确有无高钙血症 白蛋白 血清BUN（血尿素氮）和血清肌酐 评价肾功能 乳酸脱氢酶 (LDH) C反应蛋白 2微球蛋白 (2M),26,骨骼检查,27,2020/7/11,五、诊断和分型,骨髓中浆细胞明显增多(15%)，特别有异常浆细胞出现或组织

9、活检证实为浆细胞瘤； 2. 血清或尿中出现M蛋白；IgG35g/L；IGA20gL；IGD2.0/L；IgE2.0g/L；IgM15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出lg/24小时。 3. 溶骨性病变或广泛性骨质疏松。(必须除外骨转移癌、结缔组织病、慢性感染或淋巴瘤。 ),主要诊断依据,29,多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,30,多发性骨髓瘤分型,根据M蛋白的类别分型及比例： IgG型骨髓瘤(50%60% ) IgA型骨髓瘤(20%25% ) 轻链型骨髓瘤(、） (20% ) IgD型骨髓瘤(1.5% ) IgE型骨髓瘤(0.5% ) IgM型骨髓瘤(0.1% )

10、 非分泌型骨髓瘤(1% ),H,H,L,L,H 重链,L 轻链,Ig结构模式图,31,浆细胞恶性疾病 WHO分类,浆细胞骨髓瘤 变异型 非分泌型骨髓瘤 惰性骨髓瘤 冒烟型骨髓瘤 浆细胞白血病 浆细胞瘤 骨孤立型浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 免疫球蛋白沉积性病变 原发性淀粉样变 系统性轻链和重链沉积性疾病 骨硬化性骨髓瘤 (POEMS) 重链病 g HCD a HCD m HCD,32,未定性单克隆免疫球蛋白增多症 (MGUS) 不是恶性状态 1% 个体可达25年以上， 3% 70岁以上人群有单克隆蛋白表达 出现M蛋白但低于骨髓瘤水平 骨髓浆细胞增多 10% 无溶骨性病变 无骨髓瘤相关症状 冒烟型骨髓

11、瘤: 与MGUS相似，除外 M蛋白达到骨髓瘤水平 骨髓浆细胞增多 10-30% 惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外 M蛋白 lgG 7 g/dL lgA 5 g/dL 骨病变罕见（3 溶骨病变），无压缩骨折 Hb、血钙及肌酐正常 无感染,多发性骨髓瘤的变异型,33,孤立性浆细胞瘤,X线、核磁共振（MRI）检查呈现单个溶骨性肿瘤； 肿瘤组织活检证实为浆细胞瘤； 多部位骨髓穿刺为正常骨髓象； 一般不伴有单克隆免疫球蛋白增多。,髓外浆细胞瘤,原发于骨髓和骨骼之外的浆细胞瘤，最好发部位是上呼吸道，其次是淋巴结、甲状腺、皮肤, 胃和脑均少见。,34,2020/7/11,六、分期和预后,分期系统,根据四个因素

12、对多发性骨髓瘤进行分期 血清或尿中M蛋白的数量 血钙水平 血红蛋白水平 溶骨性病变的数量 低肿瘤负荷、肾功能正常（血肌酐小于2mg/dL）的患者 中位生存期大约是5年 高肿瘤负荷、肾功能不全的患者 中位生存期为15个月,36,多发性骨髓瘤Durie和Salmon分期系统,37,ISS分期系统（基于10000例病例资料） INTERNATIONAL STAGING SYSTEM(ISS) 2-微球蛋白 白蛋白 中位生存期 I期 3.5 mg/L 3.5g/dL 62个月 II期 介于I期和 III期之间 44个月 III期 5.5 mg/L 29个月 FISH或G带技术检出13号染色体缺失或13

13、q（del 13）、 t（4;14）移位和p53缺失都与不良预后有关,38,患者生存期 - 依据分期,39,预后因素,检查预后良好 2微球蛋白(2M) 60岁: 110-210 U/L 浆母细胞形态学无 骨髓微血管密度 (MVD)6 个/视野 (400 x) 浆细胞标记指数(PCLI) 1%,40,2020/7/11,七、治疗和疗效评价,骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。,疾病进程与治疗,42,治疗的适应证,开始治疗的适应证 骨髓瘤是不能治愈的 是否需要治疗? MGUS 10年死亡率: 95-98

14、%,二线 ：,难治: 支持或姑息治疗 试验性治疗.,缓解率50 - 75% 全部会复发,临床需要有效的治疗方法,复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减,64,初治患者常规化疗的缓解率欠佳,65,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,预期存活患者比例,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4% SD 1.4 (log-rank 2P .1; NS),Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,6

15、 年,MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA,1,2,3,4,5,27 项随机试验; 6633名患者,常规化疗OS：联合化疗（cct） vs MP方案,66,一线治疗的缓解率 (N=200),Attal, et al., NEJM 1996,67,A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.,多发性骨髓瘤的一线治疗:新型药物联合方案,68,Attal et al. Hematol Oncol Clin North Am 1

16、997;1:133146,IFM90：缓解质量以及常规化疗或ASCT,达到CR是最重要的存活率预后因素（p0.001）。 在较年轻患者疾病控制中，达到CR应成为主要的目的。 自确诊后的5年存活率 72% CR或VGPR 39% PR 0% PR,随机分组后的月数,存活率,CR或VGPR,无PR,适合移植患者,69,复发难治性多发性骨髓瘤,临床治疗中的难题 或迟或早都会出现 生存期短，预后差 6-9 个月 难治性疾病是主要的预后因素 移植作为姑息治疗的二期试验 (n=76) (Lee et al., BMT 2002) 难治人群的中位生存时间: 4 个月 需要新的治疗手段满足以解决目前临床治疗的难题,70,新药研发带来新的希望,万珂TM（VELCADE）：蛋白酶体