从循证医学和指南变迁看ACS的抗栓治疗

1、从循证医学和指南变迁看ACS的抗栓治疗,2,对 ACS 发病机制的认识,1910 年苏联 Obraztsov 和 Strazhesko 首次描述 5 例 AMI，3 例尸解发现冠状动脉有血栓形成 直至 80 年代初,血栓的作用意见不一 抗栓治疗未受重视,3,70 年代末80年代初对 ACS 认识的突破,1980 年 Dewood 等在新英格兰医学杂志发表的文章，具有划时代意义。 STEMI 4h 87% 血栓闭塞 12 24 h 65% 血栓闭塞 80 年代早期逐渐对 ACS 发病机制有了统一认识： 不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成 抗栓治疗得到重视，展开一系列试验研究,4,80年代中期确

2、立了抗血小板和抗凝治疗在ACS治疗中的地位,ISIS - 2（17 187 例患者）试验为最具代表性研究,after: ISIS-Group, Lancet II (1988) 349,死亡累计数,随机天数,链激酶+阿司匹林,链激酶,阿司匹林,安慰剂,（死亡率下降53%）,5,ACS抗血小板和抗凝治疗的必要性,血小板在ACS中的中心作用 血小板在血栓形成过程中起关键作用(始动因素) 血小板也是炎症、动脉粥样硬化形成的关键调节因子 白血栓(血小板+白细胞)是可逆的，为血栓形成的早期阶段-NSTE-ACS 凝血酶在红色血栓形成中起关键作用 红血栓(血小板+白细胞+纤维蛋白+红细胞)是血栓形成的最终

3、结果-STEMI，少部分可自溶 STEMI：再堵塞与再灌注交替出现,6,ACS的发病机理,Plaque Rupture,Platelet Aggregation,Occlusive Thrombus,MI,CK-MB324:71-86,治疗AMI 病人 5周，每1000人可减少死亡24人 2年，每1000人可减少MACEs 36次,11,阿司匹林的百年传奇历史,12,阿司匹林-循证医学证据最充分的药物之一,超过 200 个大规模随机临床 对照研究 参与人数超过 20万人 安全性可靠：经过 110 年临 床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司

4、匹林，神奇的药物,13,坚实的循证证据阿司匹林一级预防循证之旅,BMJ 1988;296:3136 N Engl J Med 1989;321:18258 Lancet 1998;351:175562,Lancet 1998;351:23341 Lancet 2001;357:8995 N Engl J Med 2005;352:1293304,14,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg34 19,160-325 mg19 26,75-150 mg12 3

5、2,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin65 23 （P.0001）,单用对 ACS 等大量血栓的患者疗效较差,15,阿司匹林剂量高剂量对PCI患者无额外效益,Lancet 2010; 376:1233,阿司匹林低剂量,阿司匹林高剂量,CV 死亡, MI 或卒中,16,对ACS 患者波立维可以加强阿司匹林的抗血小板治疗,+,17,氯吡格雷治疗ACS的循证医学证据,CLARITY TIMI-28： 在标准溶栓和ASA

6、治疗基础上加用氯吡格雷使 STE-AMI患者梗死相关动脉开通率增加36%； COMMIT/CCS-2：氯吡格雷使STE-AMI患者前4周的 死亡率、再梗及中风发生率下降9%； CURE：持续服用氯吡格雷平均9个月使UA/NSTEMI 患者心脑血管事件风险下降20%； CREDO study 持续服用氯吡格雷12个月，心脑血管事件风险下降27%； ACOS: 氯吡格雷降低STEMI患者出院后1年死亡率； CHRISMA：在ASA基础加用氯吡格雷28个月， 使心血管疾病确诊患者缺血事件减少17.1%。,18,双重抗血小板治疗是所有ACS患者的基础治疗,ASA, 氯吡格雷*, LMWH, -受体阻滞

7、剂, 硝酸酯类,19,ACS 抗血小板治疗的欧美指南,20,ACS 抗血小板治疗总的原则,总结 不论采取何种治疗方案，都应给以双重抗血小板治疗 尽早使用 给以负荷剂量 长期使用，最好一年，尤其是植入支架患者,21,血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂是目前最强效的抗血小板药物 PCI患者接受GP IIb/IIIa受体拮抗剂治疗可使患者明显获益 应在阿司匹林及氯吡格雷基础上加用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 中高危患者获益更加明显 STEMI预行PCI患者应在术前尽早加用GP IIb/IIIa受体拮抗剂 阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂安全有效,GPIIb

8、/IIIa受体拮抗剂,22,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗荟萃分析,荟萃分析表明，GPb/a受体拮抗剂对接受PCI的ACS患者益处最大；对未常规计划进行但可能接受PCI的患者有中等益处；对不进行PCI的患者益处最小。,23,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗相关指南,2007年ACC/AHA/SCAI关于UA/NSTEMI的PCI指南指出：对预行PCI的UA/NSTEMI患者，尤其是高危患者，应静脉应用GPb/a拮抗剂。对可能行PCI的患者，阿昔单抗是上游GPb/a受体拮抗剂的首选药物，对于不行PCI的患者，依替巴肽或替罗非班是首选药物。ACC/AHA 2007年关于STEMI的PCI指南

9、指出，对于已接受抗凝、拟行PCI的患者，应考虑应用GPb/a受体拮抗剂。,24,新型抗血小板药物,近年来新研制出的ADP P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel）、替格雷洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格雷洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验的研究。,25,HR (95% CI) = 0.83 (0.740.93) P=0.0013,PLATO NSTE-ACS亚组：替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件17%,主要终点：心血管死亡/心肌梗死/卒中的复合终点,12.3

10、%,10.0%,Lindholm D et al. Eur Heart J. 2014;35(31):2083-2093,氯吡格雷 替格瑞洛,26,PLATO NSTE-ACS 亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加主要出血风险,HR (95% CI) =1.07 (0.951.19) P=0.26,13.4%,12.6%,Lindholm D et al. Eur Heart J. 2014;35(31):2083-2093,*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或

11、明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等,氯吡格雷 替格瑞洛,27,2012 ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南,Circulation August 14,2012,28,2012年中国 NSTE-ACS指南,中华心血管病杂志. 2012年5月第40卷第5期 ChinJCardiol，May201，Vol。40 ，No。5,29,2012年中国PCI指南,中华医学

12、会心血管病学分会介入心脏病学组. 中华心血管病杂志. 2012;40(4):271-7.,30,2015 ESC NSTE-ACS指南,PLATO研究中，替格瑞洛组46.1%的患者随机前使用氯吡格雷治疗（其中79.1%为负荷剂量治疗）2,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057,31,NSTE-ACS计划行侵入治疗者，由于替格瑞洛或氯吡格雷开始治疗的理想时间未获充分验证，无法形成对这些药物预治疗

13、的推荐或反对 基于ACCOAST研究结果，不推荐PCI患者使用普拉格雷预治疗,2015指南就P2Y12受体抑制剂的预处理问题进行专门阐述和推荐,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,NSTE-ACS患者计划保守治疗且无禁忌症者，诊断一经确立，即推荐使用P2Y12受体抑制剂（优选替格瑞洛）,32,2015指南对双抗疗程的推荐：突破1年限制,Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320,在NSTE-ACS患者

14、双抗疗程推荐1年的基础上，可以基于患者个体缺血和出血风险，根据需要缩短双抗疗程（如3-6个月）或延长双抗疗程（如延长至30个月）。,33,2015 ESC NSTE-ACS指南,新指南对抗栓药物的重要更新 1.替格瑞洛受到优先推荐 2.关于预处理：PCI患者不推荐普拉格雷预治疗 3.双抗疗程突破1年限制 4.降低了GP IIb/IIIa受体抑制剂的治疗推荐 5.抗凝治疗推荐级别有升有降,34,2016年中国PCI治疗指南,抗血小板 目前国内常用的抗血小板药物包括口服阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛，及静脉注射替罗非班。 新PCI指南建议对于所有NSTE-ACS和STEMI患者在阿司匹林基础上加1种

15、P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）（，A）。 所有无禁忌证、缺血中-高危风险（如肌钙蛋白升高、包括已服用氯吡格雷）的NSTE-ACS患者，建议首选替格瑞洛（，B）；需早期行PCI治疗的NSTE-ACS患者首选替格瑞洛，次选氯吡格雷（a，B）；无禁忌症的STEMI患者推荐替格瑞洛（，B） 。,35,ACS抗凝治疗,36,抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用 有助于促进和维持冠脉再灌注 限制 MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能 加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA 指南 UA/N

16、STEMI 2007 STEMI 2008,ACCP VIII 指南 2008,PCI 指南 ESC 2008 ACC/AHA 2007,ESC 指南 NSTE-ACS 2007,37,2003-2004指南对 PCI 治疗中肝素抗凝的推荐,2004 ACC/AHA STEMI ：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受 UFH 2003 ESC STEMI：STEMI病人PCI时应用 UFH 是标准治疗方法 2003ESC PCI：对于所有进行PCI手术的NSTE-ACS患者，推荐应用 UFH 治疗,38,ACCP关于冠心病患者的低分子肝素的临床应用,NSTE ACS 患者的急性期治疗，首选

17、LMWH。 不建议对LMWH的抗凝效果进行常规监测。 心梗溶栓后皮下注射7天，日2次。,39,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据-新型抗凝药物列入指南推荐,对 UFH 推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放 推荐抗凝治疗药物 依诺肝素（Enoxaparin） 普通肝素（unfractionated heparin） 磺达肝癸钠（Fondaparinux） 比伐卢定（Bivalirudin）,40,30天终点：依诺肝素策略显示优于普通肝素,Enoxaparin,UFH,17% ,8% ,33% ,26% ,53% ,27% ,相对风险p-值,0.830.001,0.920.1

18、1,0.670.001,0.74 0.001,1.530.001,1.270.14,患者 (%),普通肝素,依诺肝素,41,接受PCI的患者，依诺肝素与UFH相比，降低30天死亡/非致命性心梗的风险达23%,同时不增加严重出血风险!,事件发生率（）,13.8,11.4,绝对风险下降23,绝对风险下降16,P值,0.001,0.0004,n=4676(23%),n=15,223(75%),P值,0.001,0.56,n=4676(23%),n=15,223(75%),在接受PCI的患者中，依诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡/非致命性心梗的风险23%, 同时不增加严重出血风险,42,磺达肝癸钠（Fondaparinux ）,47个国家576个医疗中心， 20 078例 NSTE-ACS病人 随机分组治疗 62天 30天 死亡 / 心梗 / 心绞痛无区别 9天大出血下降近50% 30 / 180天死亡率分别降低 11% / 17%,43,2007年ACC/AHA和ESC指南更新的内容和依据-抗凝治疗选择更明确,2002年抗凝治疗建议 在抗血小板的基础上抗凝治疗，可选用LMWH或UFH（IA） 2007年抗凝治疗建议 在抗血小板的基础上抗凝治疗，选用依诺肝素或UFH均为IA类证据。对于高出血风险的