2017.7.11-格式反应原理及实验技巧

1、格氏反应原理及实验技巧,目录 简介 格氏试剂 格氏试剂亲核取代 格氏反应的工业化条件,格林尼亚反应简称格氏反应，是利用格氏试剂的一种重要有机反应之一。 卤代烃在无水乙醚或THF中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格氏试剂(Grignard Reagent)。 格氏试剂可以与醛、酮等化合物发生加成反应，经水解后生成醇，这类反应被称作格氏反应(Grignard Reaction)。 主要包括:烷基化反应，羰基加成，共轭加成，及卤代烃还原等。 它由法国化学家*格林尼亚于1901年所创始。后法国化学家诺尔芒于1953年以四氢化呋喃(THF)作为溶剂得到了格氏试剂。该项改进称为格

2、林尼亚-诺尔芒反应。现常用卤代烃与镁粉在无水乙醚或四氢呋喃(THF)中反应制得，制备过程必须在绝对无水无二氧化碳无乙醇等具有活泼氢的物质(如:水、醇、氨NH3、卤化氢、末端炔等)条件下进行。通常以通式RMgX表示。,格氏试剂是金属有机化合物中最常用的一种，是一种重要的有机合成中间体。它的合成通式为：,式中，R为烷基或芳基，X代表溴或氯。醚类的作用不仅是溶剂，而且参与了反应，与格氏试剂形成了络合物。生成的RMgX溶解在醚中，可不经分离直接使用。,卤代烃一般能生成格氏试剂，但起反应的难易程度随卤代烃类型的不同而有差异。含同一烷基的卤代烃生成格氏试剂的速度为RIRBrRCl。 烯丙基式卤代烃活性最高

3、，乙烯式卤代烃活性最低。后者在乙醚中不能生成格氏试剂，但在四氢呋喃作溶剂时可以得到相应的格氏试剂。 格氏试剂是一种较强的亲核试剂，可与羰基、腈基、卤代烷（芳）烃和质子发生亲核取代或亲核加成反应。,格氏试剂生成后，作为一种亲核试剂与另一亲电组分反应生成目标产物的同时，一般有水解、氧化、双分子脱卤等副反应发生。,上述副反应中，S2、S3分别与氧和水有关，故当无氧无水操作时，S2、S3可以不发生。只要除氧、除水效果好，主要副反应只有分子间脱卤反应。,温度效应：较低的反应温度对格氏反应的选择性一般有利，较高温度是分子间脱卤副反应产生的根本原因。 浓度效应：浓度效应对选择性无明显影响。,格氏试剂是亲核试

4、剂，可与带正电荷的亲电质点反应。 若与格氏试剂反应的化合物中仅有一个亲电质点能与格氏试剂反应，则反应相对简单。 若反应物中有两个以上亲电质点（如羰基、卤甲基、酯基、氰基等）可与格氏试剂反应，则反应就复杂了。,设E1、E2均可与格氏试剂加成，且活化能为Ev1Ev2，则格氏试剂的亲核加成或亲核取代反应的一般式如下：,影响因素,温度效应：当各组分浓度一定时， 低温有利于一取代反应，高温有利于多取代反应。 浓度效应：当温度一定时，增加反应物浓度有利于一取代反应；选择性随转化率的提高而降低。实验表明，bb，b-b0，推论：格氏试剂低浓度有利于一取代反应。,设E1、E2均可与格氏试剂加成，且活化能为Ev1

5、Ev2，,4.1.1氧的去除 采用先抽真空，在通入氮气，最后连续通入氮气的方法。这样才能保证氧气的去除效果。 若直接插入底管通氮气，保证不了氮气置换空气的效果，因为氮气与空气在釜内接近理想混合，氧气必须在无限长的时间内才能除尽。两种方法除氧效果见下图：,4.1.2水的脱除 无论是镁屑脱水、溶剂脱水还是卤代烃脱水都十分重要。 因为水可以使格氏试剂生成相应的烷（芳）烃，且可实现定量地转化。 因为当反应体系内水量高于一定限度时反应难于引发，除水的方法较多，液体物料中的水分采取共沸脱水法最简单易行。 4.1.3镁的质量控制 镁表面上氧化物会抑制反应，因而不应过早地准备镁粉或镁屑。一般情况下现用现制，将

6、镁锭刨成薄的镁屑即时使用为佳。,4.2.1溶剂的选择四氢呋喃为首选 格氏反应的溶剂醚类不仅仅是溶剂，而且参与了化学反应。尽管有使用乙醚、正丁醚、四氢呋喃等多种选择，但四氢呋喃应为首选。 原因： （1）反应活性高。一些在乙醚中难以进行的格氏反应，在四氢呋喃中却能够进行。 （2）沸点较高，反应温度范围大。其沸点66，高于乙醚沸点35，因而反应温度的选择空间大，适用范围广，这也是其反应活性高的原因。 （3）比乙醚使用安全。表现在过氧化物的生成比乙醚难，而过氧化物的除去却比较简单，如用亚硫酸钠还原后蒸馏法便可。 （4）挥发损失小，便于回收利用。,4.2.2溶剂的用量混合溶剂的使用 由于醚类（四氢呋喃）

7、不仅是溶剂，因参与了化学反应而不得不加入。但四氢呋喃加入量影响到反应过程的成本：加少了反应不能完成；加多了因其价格较高又没有必要影响反应过程的成本。 在反应引发前，纯醚作溶剂更易引发，在反应已引发的情况下，溶剂不一定需要纯醚，部分四氢呋喃是可以用芳烃（如甲苯）或烷烃替代的，实践上已经有了诸多成功的范例。混合溶剂的使用降低了格氏反应的溶剂成本而又不影响其回收和利用。,4.2.3溶剂的回收共沸除水法 当使用混和溶剂（如四氢呋喃-甲苯）时，回收也很容易。 （1）将混合溶剂中的四氢呋喃用水萃取至水相中。 （2）将含四氢呋喃的水（含分层废水）精馏出含水四氢呋喃。 （3）向含水四氢呋喃中加入能与水形成低沸

8、点共沸物的烷烃进行共沸脱水。 （4）无水的低沸点烷烃与四氢呋喃混合物精馏分离。 这样可回收得到足够纯的无水四氢呋喃供格氏反应使用。即使四氢呋喃中有少量的烷烃或芳烃并不影响其应用于格氏反应。故回收四氢呋喃的可用性毋庸置疑。,格氏反应为自催化放热反应过程，反应有个引发阶段。反应一经引发，产物格氏试剂本身即已成为引发剂，即由引发阶段到自催化阶段。 由于无氧、无水、无锈的要求，镁屑必须先行加入，应设固体物料投料口和氮气保护的通入和流出管线。 由反应放热的特点，先加入物料不能太多，一般为总容积的5%左右，以免温度失控，过热生成副产物。 有上述特点，反应器搅拌的桨叶必须足够低。不但能将反应液搅拌起来，而且

9、能使镁屑搅动起来。 温度计套管也必须足够长能接触反应液面，以测定反应体系内物料较少时的真实温度。 为避免局部过热造成分子间脱卤，反应釜夹套只能通热水预热并设有设温度提示 为及时观察反应的引发，反应釜上需设至少两个视镜，以便在反应引发后及时发现并及时启动搅拌，并适时适度通入冷却水，以免反应体系温度过热。,反应引发阶段需要引发剂，碘、碘甲烷、格氏试剂是最常用的。而格氏试剂本身是最好的引发剂，引发速度最快。 为避免反应过程出现过热，一般加完镁屑后加入卤代烃的醚溶液，加入量为总体积的5%左右。再在某一局部增加一点卤代烃和引发剂，增加浓度以利于引发。 受卤代烃结构的影响，有些反应不易引发。这时不应轻易放

10、弃，而应加入另一种容易反应的卤代烃（如溴乙烷）以引发反应。这种方法也叫作“同伴法”。,根据化学反应动力学分析结果，高温有利于分子间脱卤副反应。故一般在反应能够进行的温度范围内，控制较低的温度可以减少脱卤副反应，提高选择性。 反应一经引发，就应立即启动搅拌和适度冷却反应系统，边冷却边滴入卤代烃溶液，直至反应完成（无气泡生成）为止。,格氏试剂是亲核取代，容易进行亲核取代或亲核加成反应。格氏试剂的亲核取代（亲核加成）反应有如下工艺要点。 4.6.1加料方式 当亲电试剂中仅有一个亲电质点可与格氏试剂发生亲核取代或亲核加成时，或反应物的每个亲电质点均与格氏试剂发生取代反应为目标化合物时，将格氏试剂作为底

11、物，而将亲电试剂滴至格氏试剂中是最简单的办法。 当亲电试剂中含有两个以上亲电质点可与格氏试剂发生亲核取代或亲电加成反应，而仅以一取代为目标产物时，则应以亲电试剂作为底物，滴加格氏试剂，以抑制连串副反应。,4.6.2 溶剂的作用及选择 为避免亲核取代或亲核加成反应出现液滴点处的“过热”而引起的副反应。用溶剂稀释反应物为好。 亲核取代或亲核加成反应所用溶剂应选择格氏试剂制备中已使用的且较廉价的那种。若用混合溶剂时则应选择混合溶剂中那种非醚组分；若仅使用单种醚类溶剂则最好仍选择这一种，这样可以使回收过程简单。 4.6.3温度控制 当含有多个亲电质点的亲电试剂与格氏试剂以一取代为目标化合物进行反应时，高温有利于多取代副反应。为了抑制多取代副反应，反应温度宜低不宜高，只要反应能够进行即可。 若含有多个亲电基团的反应物与格氏试剂的多