抗真菌药物相互作用的思考与对策 3

1、面对系统性抗真菌药与其他药物相互作用的思考与对策,系统性抗真菌药,多烯类：两性霉素b 、两性霉素b脂质体、制霉菌素 唑类：咪唑类 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奥昔康唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌 康唑 棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净 丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬； 其他：5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素,常用系统性抗真菌药作用机制,clinical infectious diseases 2006; 43:s2839,系统性抗真菌药与其他药物的相互作用,多烯类药物相互作用主要机制,两性霉素b类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无

2、明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素b类药物对细胞膜的药理作用 两性霉素b类药物的药理作用可致： 增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱） （氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等） 减少某些药物的排出 （5-氟胞嘧啶）,2009 blackwell verlag gmbh mycoses 53, 95113 expert opin pharmacother 2005; 6: 223143,两性霉素b的药物相互作用,2009 blackwell verlag gmbh mycoses 53, 95113 expert opin pharmacother 2005; 6: 2231

3、43,唑类药物相互作用的主要机制,ph值的改变 cyp介导的生物转化过程 p-糖蛋白介导的相互作用 udp-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？,expert opin pharmacother 2005; 6: 223143 dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854 2009 blackwell verlag gmbh mycoses 53, 95113,cyp,cytochrome p450之缩写 人体p450家族（共18）及亚族（共43），与药物代谢相关的主要是cyp1-4,current drug targets, 2004,

4、 5, 573-579,cyp,在临床使用的315种药物中有175种经cyp代谢，占56%。其中有129种药物 的代谢过程已经明确。经cyp3a4和3a5代谢的药物占53%,杨世杰，药理学，人民卫生出版社，2005，26-27,三唑类与cyp,dodds ashley es, cid 2006; 43: s28-39,cyp2c19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响,一项日本研究调查了cyp2c19基因多态性对伏立康唑谷浓度和肝功能异常的影响。 这项研究清楚地表明，肝毒性风险随伏立康唑的血药浓度而增加。 伏立康唑浓度为2g/ml和4g/ml时肝毒性发生率分别为1.6%和21.6%。伏

5、立康唑谷浓度4g/ml时，大多数患者（75%）发生肝毒性。,1.pasqualotto ac et al.expert opin drug saf. 2010 jan;9(1):125-37. 4. matsumoto et al. int j antimicrob agent 2009;34:91-94.,日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒性关系cyp2c19基因型的相关性 (n=29),研究发现日本人群中非野生基因型占6070% 由于伏立康唑的非线性药代学过程，cyp2c19野生基因型(wt/wt, wild type)患者的起始伏立浓度应该为7.28.9mg/kg/d，非野生基因型(n

6、on-wt)为4.46.5mg/kg/d。 伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在24g/ml，一旦高于4 g/ml出现肝脏毒性概率将显著增加。 34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度3.9g/ml,1.pasqualotto ac et al.expert opin drug saf. 2010 jan;9(1):125-37. 4. matsumoto et al. int j antimicrob agent 2009;34:91-94.,p-糖蛋白（p-gp）,外向泵功能： 暴露于外源物 在多种组织中发现：肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑屏障 肿瘤细胞,dodds

7、 ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854,adapted from fluconazole us prescribing information; itraconazole us prescribing information; voriconazole us prescribing information; posaconazole us prescribing information.,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 免疫抑制剂的药物剂量调整,a: no guidance on dosage adjus

8、tment according to prescribing information b: according to voriconazole us prescribing information c: according to posaconazole us prescribing information,dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854,a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levels b: monitor for

9、 total cholesterol and triglyceride levels bun=blood urea nitrogen; scr=serum creatinine concentration,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 建议进行临床监测,dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 小结,当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量 有专家提议进行逐级减量的方法 当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%, 第三天减少70%，第14天减少75% 需要临床证实 唑类治疗停

10、止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限 免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复 根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量 有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者gvhd发展 严密的监测免疫抑制剂的浓度,mahnke cb, pediatr transplant 2003; 7: 474-8 saad ah, pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑类和其他药物的药物相互作用,所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关 伊曲康唑: 甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold） 地塞米松的

11、药物暴露（3-4 fold） 布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 fold） 强的松龙暴露时间和半衰期（13 30%）,三唑类与糖皮质激素的药物相互作用,gubbins po, expert opin pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗,三唑类与化疗药的药物相互作用,dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与心血管药的药物相互作用,dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854,

12、三唑类与胃肠药的药物相互作用,dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与镇定剂的药物相互作用,唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢， 从而导致过度镇静的作用,adapted from fluconazole us prescribing information; itraconazole us prescribing information; voriconazole us prescribing information; posaconazole us prescribing information.,三唑类与利福霉素的药物相互

13、作用,利福平和利福布汀 cyp3a4的强效诱导剂 cyp3a4的底物 (利福布汀),adapted from fluconazole us prescribing information; itraconazole us prescribing information; voriconazole us prescribing information; posaconazole us prescribing information.,dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854 *gubbins po, expert opin pharma

14、cother, 2005; 6(13):2231-2243,#：adapted from fluconazole us prescribing information; itraconazole us prescribing information; voriconazole us prescribing information; posaconazole us prescribing information.,药物-药物相互作用,唑类药物相互作用-小结,唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素p450 (cyp2c9, cyp2c19 or cyp3a4)或者p糖蛋白系统而发生的。

15、唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用。 唑类药物相互作用的管理 避免合用 适当的剂量调整 严密的药物监测,dodds ashley es, pharmacotherapy 2010;30(8):842854,棘白菌素类的理化特性,caspofungin. whitehouse station: merck micafungin us prescribing information; anidulafungin us prescribing information. j clin pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的药物相互作用,棘白菌素与环孢霉素相互作用,adapted from caspofungin us prescribing information; micafungin us prescribing information; anidulafungin us prescribing information. j clin pharmacol 2005; 45: 954-60,多烯类的药物相互作用主要是由于两性霉素b类药物对细胞膜的药理作用，它会造成肾毒性及电解质紊乱 唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色