经皮雌激素#行业专业

1、经皮吸收雌激素在绝经期激素治疗中的应用,田秦杰 北京协和医院妇科内分泌,1,行业专业,潮热，盗汗 失眠 不规则或大量阴道出血 情绪波动，神经质 阴道萎缩、干燥 性交痛 骨质丢失，骨质疏松,雌激素缺失的症候和远期结局有哪些？,在何时开始发生？,绝 经,40年 50年 60年,2,行业专业,HRT指征,作为预防健康的一部分： HRT、生活方式、饮食、锻炼、戒烟酒 是有中度和重度绝经症状妇女的金标准治疗，在没有禁忌症时应作为推荐的首选,Updated Recommendation Group, CLIMACTERIC 2008;11:108-123,3,行业专业,HRT的适应症,1. 雌激素缺乏引起

2、的血管收缩症状（如潮热，盗汗）和其他更年期症状 2. 泌尿系统症状（泌尿系统的主诉，阴道萎缩） 3. 预防骨质疏松引起的骨质丢失和骨折的一级预防 现有的绝大多数全身应用的HRT制剂支持上述适应症,4,行业专业,2002年WHI CEE/MPA结果：总的相对风险和可归因风险,5,行业专业,WHI研究：雌激素孕激素组,增加了静脉血栓和中风的风险(缺血性中风动脉血栓？) 增加了心肌梗死的风险（仅对绝经后20年才开始应用激素替代治疗的患者） 增加了乳腺癌的风险（仅对WHI研究前接受过激素预处理的患者） 降低了骨质疏松性骨折的风险 降低结肠癌的风险 降低了子宫内膜癌的风险（无显著性）,WHI Inver

3、stigators. JAMA 2002;288:321-333,6,行业专业,WHI研究：单纯雌激素组,增加了静脉血栓和中风的风险 （缺血性中风动脉血栓？） 不增加心肌梗死的风险 降低了骨质疏松性骨折的风险 降低了乳腺癌的风险! （在雌激素治疗依次性较好的患者中有意义）,WHI Inverstigators. JAMA 2002;288:321-333,7,行业专业,心血管疾病的高危因素,年龄 高血压、糖尿病 吸烟、肥胖 CRP、同型半胱氨酸升高 血栓家族史、血栓形成倾向 手术、制动 血脂异常,8,行业专业,有关HRT的新理念,新的研究证实，绝经后立即开始HRT治疗将更为安全：特别是对女性冠

4、心病的保护作用 “机会窗”,9,行业专业,血栓栓塞的风险在使用经皮雌激素或孕烷衍生物中不增加.,Canonico et al. The ESTHER study, 2007,孕烷衍生物: 如孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮, 氯地孕酮,血栓栓塞的相对风险,10,行业专业,非肠道途径雌激素,可避免口服雌激素的肝首过效应 剂量一般较口服剂量低，减少了肝脏代谢负荷 肌肉注射、涂抹胶不便长期使用 皮下埋植具有创伤性 阴道途径仅适用于泌尿生殖系统的不适症状 皮肤使用方便，雌激素浓度稳定，更适合长期应用-皮贴，皮肤凝胶,11,行业专业,肝脏首过效应,口服雌激素首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏 雌激素在肝

5、脏中被大量灭活 口服雌激素的效率大大降低 被迫大大增加口服雌激素的用药剂量 雌激素在肝脏的代谢 增加肝脏的负担 使亚临床肝损或肝脏负荷已达极限的患者表现出药物性肝脏损害,12,行业专业,肝脏首过效应,口服雌激素在肝脏的代谢可能会影响凝血与抗凝系统的平衡 口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度 口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低 产生对活化蛋白C的抵抗 经皮吸收的雌激素不存在上述效应,诱发血栓形成,13,行业专业,经皮补充雌激素,2007年国际绝经协会（IMS）关于绝经后激素治疗的最新建议： 由于经皮雌激素给药避免了肝脏的首过效应，减少了对肝脏的刺激，降低了口服雌激素可能带来的静脉血栓与心血管事

6、件等的风险。,Issued on behalf of the Board of the International Menopause Society. CLIMACTERIC. 2007;10:18194.,14,行业专业,对比口服雌激素经皮给药的卓越优势,由于肝脏首过效应，给药剂量较大，需要肝脏酶的参与，副作用增加 1,增加静脉血栓风险(OR 3.5) 2,每日服药，依从性差,增加乳腺癌风险(RR 1.38) 3,增加胆囊疾病风险(RR 1.74) 4,经皮给药避免了肝脏首过效应,减少了肝脏酶的参与， 副作用风险降低1,降低静脉血栓2与心血管事件风险 5，6,无须每日服药，依从性好,乳腺癌

7、发生风险极低(RR 1.08) 3,胆囊疾病风险更低 4,口服 雌激素,经皮 雌激素,15,行业专业,经皮雌激素给药比口服给药更适合于下列人群,高血压或因口服雌激素导致高血压 患慢性病 正在用肝酶性诱导药物 吸烟 偏头痛 高甘油三酯血症 肝胆疾病,有血栓史或高血压趋势 不愿每天服药者 有胃肠疾病不能很好吸收者 口服治疗引起恶心者 有血管舒缩症状而不能口服给药者,中华医学会妇产科学分会, 绝经学组绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南,中华妇产科杂志 , 2008;43(5).,16,行业专业,爱斯妥是什么,17-雌二醇凝胶 世界首个天然雌二醇凝胶剂 水酒精制剂，透明、无色、无香味的凝胶 200

8、4年2月获FDA认证 SFDA批准的适应症 适用于治疗雌激素缺乏引起的各种症状 尤其是用于与绝经有关的症状（潮热，盗汗，泌尿系统症状，阴道干燥等).,17,行业专业,Algeria (1999), Argentina (1992), Austria (1997), Belgium (1978), Benin (1994), Brazil (1999/2005), Bulgaria (2002), Burkina Faso (1978), Cameroon (1995), Canada (1998), Cent African Republic (1997), China (1992), Col

9、ombia (2001), Congo (1991), Costa Rica (1997), Czech Republic (1997), Denmark (1994), Ecuador (2000), Egypt (1996), El Salvador (2001), Estonia (1995), Finland (1993), France (1974), Gabon (1997), Germany (1997), Greece (1999), Guatemala (2000), Guinea (1999), Honduras (2001), Hong Kong (1990), Hung

10、ary (1997), India (2003), Iceland (1997), Ireland (1994), Israel (1993), Italy (2000), Ivory Coast (1978), Lebanon, Lithuania (1996), Luxembourg (1980), Mali (1999), Mauritania (1997), Mexico (2001), Morocco (2000), Nigeria (1993), Portugal (1990), Madagascar (2004), Moldova (2004), Panama (2001), P

11、eru (2000), Romania (1996), Russian Federation (1999), Senegal (1995), Singapore (1991), Slovakia (1995), South Africa (1996), South Korea (1992), Spain (1993), Sultana of Oman (1998), Switzerland (1986), Thailand (2002), Taiwan (1984), Togo (1997), Tunisia (1995), Ukraine (2000), United Kingdom (19

12、98), United States (2004), Uruguay (1995), Venezuela (1993), Vietnam (2001), West Malaysia (1993), Zimbabwe (1995),爱斯妥全球,18,行业专业,纯天然雌二醇,薯蓣(野生山药）,薯蓣皂甙元,17-雌二醇,来源：墨西哥和中国,生物碱的提取,半合成,19,行业专业,角质层,颗粒层,真皮层,毛细血管丛,雌二醇凝胶,贮存库 + 限速膜 + 扩散屏障,经皮给药系统,20,行业专业,经皮吸收的途径,角质细胞间的脂肪 为主 占角质层15% 内含神经酰胺、胆固醇和长链游离脂肪酸 扩散能力较一般细胞膜

13、少1000倍 角质细胞 为辅 占角质层85% 在角质层形成一储存库,21,行业专业,口服和经皮给药雌二醇的体内浓度,口服雌二醇(1mg)： 80%通过肝脏门静脉 运输 肝脏中雌二醇浓度高：1g/ml 体循环平均雌二醇水平：80pg/ml 与靶组织受体结合,凝胶(0.75mg) 通过皮肤吸收 进入肝脏的单位量为pg/ml 直接进入体循环，雌二醇平均浓度：30-50 pg/ml 与靶组织受体结合,22,行业专业,雌二醇给药途径对循环雌激素的影响,23,行业专业,不同方案对脂质的影响（）,Godsland I. Fertil Steril 2001 :75:898-915,24,行业专业,脂质改变

14、( TG) 凝血异常,动脉风险(动脉粥样硬化) 血栓风险,口服雌激素,经皮雌激素,肝脏首过效应 雌二醇在肝细胞内蓄积,生理的雌激素效应 (与卵巢分泌的激素效应相同),肝脏首过代谢,25,行业专业,经皮给药可维持稳定的血药浓度,爱斯妥凝胶1.5mg/天雌二醇水平稳定维持在50-100pg/mL,26,行业专业,Scott RT Jr, et al. Obstet Gynecol. 1991;77:758764,口服雌二醇 = 2.0 mg/d 雌二醇凝胶 = 1.5 mg/d 雌二醇贴 = 0.05 mg/d,稳态血药浓度,雌二醇口服与经皮(凝胶和贴剂)给药的血药浓度比较,27,行业专业,稳态血

15、药浓度,5,60,50,40,30,20,10,10,15,20,25,0,雌二醇,28.3 pg/mL*,时间（小时）,监测用药后25小时内的血药浓度变化,血药浓度(pg/mL),*超过24小时的平均血药浓度,给予24位绝经后妇女爱斯妥雌二醇凝胶每天1.25g，连续使用14天。于第14天检测0-25小时内的雌二醇平均血药浓度（28.3pg/ml）,US Oestrogel Prescribing Information,28,行业专业,药代动力学-与口服雌二醇比较,E1 = 雌酮 E2 = 雌二醇 AUC = 曲线下面积 p0.01 与基线相比 + p 0.001 与基线相比,爱斯妥2.5g

16、凝胶(1.5mg) 1mg 口服雌二醇,29,行业专业,Scott RT et al. Obstet Gynecol 1991; 77(5): 758-764,稳定的给药系统,给药第三天达到稳态血雌二醇浓度 爱斯妥1.25g/d,给药第14天平均血雌二醇浓度24小时内维持在28.3pg/ml 雌二醇每日透皮给药每毫克平均能提高血雌二醇浓度39.3pg/ml,30,行业专业,爱斯妥雌二醇凝胶用法,一天一次，涂抹于上臂和手臂的区域（尽量大面积） 不能用于乳房和阴道 2-5分钟内凝胶干燥 用后肥皂洗手,31,行业专业,使用注意,如有必要，可以根据临床症状调节剂量。包括: 如出现雌激素过量症状（如乳房

17、触痛、腹胀或盆腔胀、焦虑、神经紧张或过激）应减少剂量 如出现雌激素不足症状（如持续潮热、阴道干燥、头痛、睡眠障碍、疲劳、抑郁倾向）应加大剂量 本品经皮给药：将药物涂抹于较大面积的皮肤上（胳膊，臀部的上部，下腹部，腰部，大腿上部） 涂抹后无需揉搓，本药品不污染衣物,32,行业专业,爱斯妥雌二醇凝胶用量,1.25g凝胶 = 0.75mg雌二醇 = 30pg/ml血药浓度 2.5g凝胶 = 1.5mg雌二醇,低剂量,标准剂量,推荐从标准剂量开始治疗，长期维持逐渐减量,33,行业专业,甲羟孕酮对代谢的影响,甲羟孕酮长期使用有糖皮质激素活性，可能升高血压 甲羟孕酮对乳腺有不良影响 甲羟孕酮对血糖和胰岛素

18、代谢产生不利影响 甲羟孕酮对血脂和心血管有不良影响,34,行业专业,中国妇女长期使用爱斯妥联合安琪坦的临床观察,患者 绝经1-5年、有完整子宫的妇女共60例 方法: 周期联合:d1-d25,睡前用药,停药5天后进入下一疗程 1组：爱斯妥1.5mg/天安琪坦100mg/天 2组：爱斯妥1.5mg/天安宫黄体酮2mg/天 3组：爱斯妥0.75mg/天+安琪坦100mg/天 4组：爱斯妥0.75mg/天安宫黄体酮2mg/天 观察时间：3年,林守清，等. 中华医学杂志，2001,35,行业专业,子宫内膜厚度的变化,林守清，等. 中华医学杂志，2001,4组病人治疗前后比较，均P0.05,36,行业专业,阴道不规则出血程度,林守清，等. 中华医学杂志，2001,加用安宫黄体酮的两组阴道不规则出血评分较高 出血率随用药时间延长而降低,37,行业专业,长期使用爱斯妥联合安琪坦的小结,每日经皮用0.75mg、1.5mg爱斯妥凝胶分别与100mg安琪坦与2