妊娠糖尿病研究进展

1、.,1,妊娠糖尿病,.,2,妊娠期糖尿病定义,妊娠期首次发生或发现的不同程度的糖代谢异常称为妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus GDM),.,3,流行病学调查,GDM发生率各家报道自1% 14%不等 糖尿病孕妇中8090%以上为妊娠糖尿病 美国GDM发生率4%,每年约超过135,000 GDM,GDM 4%,Non-diabetes 96%,.,4,流行病学调查,国内1997年调查结果为2. 9%, 2004年北医大资料GDM与GIGT的总体发病率逐年升高,达61% 波兰的研究显示, 1997年GDM的发生率为3. 7% 墨西哥资料显示GDM的发生率为6.

2、 9% GDM发病率与种族相关,欧美白种人患病率较低,为0. 2% 2%,黑人或加勒比海地区为其3倍; 经济状况、空腹血糖水平、GDM家族史、肥胖者体重指数超过25kg/m2、年龄超过35岁等方面对GDM发生率的影响均有显著性。 妊娠糖耐量出现异常主要发生在妊娠未3个月,.,5,GDM病因与发病机理,GDM是遗传因素与环境因素共同作用的结果 与型糖尿病有许多类同点 遗传因素：GDM遗传易感性 候选基因如:KCNJ11, Glucokinase GCK, Hepatocyte nuclear factor-1alpha HNF1A ，变异的MODY 等 环境因素: 年龄增加、肥胖、高脂饮食 、妊

3、娠 GDM产妇将来发生型糖尿病的危险性增加,型糖尿病的危险也增加,.,6,妊娠期高血糖的机理研究Mechanism of high blood sugar during pregnancy,胎盘激素增加Placental hormones increase 孕20周开始胎盘泌乳素（Placental lactogen HLP）分泌增加，血循环中浓度升高，促进脂肪分解。 孕30周后血浆中黄体酮(Progesterone) ，绒毛膜泌乳激素(Chorionic prolactin)及雌激素(estrogen)水平均明显升高，持续至分娩。这些激素的增加，使靶细胞对胰岛素的敏感性降低(reduced

4、tissue sensitivity to insulin)。 母体的皮质醇、PRL增加,.,7,妊娠期高血糖的机理研究Mechanism of high blood sugar during pregnancy,将上述胎盘激素应用于非妊娠个体如男性，亦可引起胰岛素抵抗。 取大鼠脂肪组织或骨骼肌，置于上述激素 中，胰岛素介导的葡萄糖摄取率明显降低。 糖尿病妊娠期胰岛素剂量增加，分娩后剂量减少 (Diabetes during pregnancy dose of insulin increased,after delivery agent reduced )。 妊娠期糖尿病需胰岛素控制高血糖，一

5、旦分娩即可停用胰岛素，表明胎盘的产物可使母体产生胰岛素抗体。,.,8,胚胎胰腺内分泌发育 Pancreas Development,首次检测到胰腺内分泌细胞约在胚胎78 wk ( The first pancreatic endocrine cells are detected around 78 wk of human development ) 胰岛形成约在周，周血管化(Islet formation begins at 12 wk and becomes vascularized from the 16th week) 孕中期，有神经支配，细胞种类分化，合成单一的激素(Innervati

6、on starts around half-gestation, and individual cell types differentiate to synthesize a single pancreatic hormone ) 在孕未三月的早期出现成熟的胰岛，正常新生儿出生时在胰腺中占 (Mature islets are achieved by early third trimester and account for about 4% of the total pancreas in the normal human infant at birth). 孕晚期胎儿的细胞能对糖和氨基酸

7、水平迅速作出变化 During late gestation, the fetal -cells respond readily to changes in the glucose and amino acid levels,.,9,宫内糖尿病环境对胎儿发育的影响Abnormal organ development in offspring exposed to a diabetic intrauterine environment,新生儿并发症的程度依赖母亲发生糖尿病时胚胎细胞所处的分化时期。 孕前血糖水平与胎儿畸形、自然流产的发生率增高相关，HbA1C接近10%时,胎儿畸形发生率高达20%

8、 25% 孕前血糖高可引起神经管缺陷、心、肾、胃肠畸形等。 可有胰岛功能缺陷( -cell 减少很可能发生在妊娠中期，因为这期是胰内分泌增殖分化的关键时期) 影响血管发生 这可影响胰腺发育 高胰岛素血症 影响长期的代谢 ,不同种系可能不同 亲本印记改变：代谢程序性控制（ The concept of metabolic programming ） 宫内改变和出生后环境在后来的生命中易发生某些异常,也可能为代谢程序性控制的结果,.,10,Glucose,Insulin,Mother,Fetus,Placenta,Fetal Hyperglycemia,Fetal Hyperinsulinemia

9、,Stimulates fetal pancreas,.,11,妊娠糖尿病对胎儿的影响 The infants of women with GDM,25%85% 的 GDM 患者会出现各种母婴并发症,.,12,妊娠糖尿病的新生儿The infants of women with GDM,新生儿体重超过4kg谓之巨大儿(macrosomia) ，在妊娠糖尿病中较为多见。 母体血循环中，葡萄糖、氨基酸及酮体可自由通过胎盘，胰岛素及胰高血糖素是不能通过胎盘的。 母体血糖较高，20周以后的胎儿胰岛细胞相应合成与分泌适量胰岛素， 细胞亦肥大，胎儿生长较快，皮下脂肪较多。 新生儿低血糖症，低钙血症，红细胞

10、增多症，肺透明膜病及高胆红素血症的发生率均较正常多。,.,13,GDM子代发生糖尿病危险性a greater risk of T2D present in offspring of women with GDM,GDM妇女子代成年后, 出现肥胖、糖耐量异常及糖尿病的危险增加 Pima Indian中研究报告： 1519岁52%体重超过40% 妊娠期DM妇女子代2024 岁患DM约 45%，相对9%个体母亲妊娠后发生DM (At age 2024 yr, 45% of individuals whose mothers were diabetic during pregnancy develop

11、ed diabetes compared with 9% of subjects for whom the mothers became diabetic after pregnancy) 宫内糖尿病环境中出生者2534岁糖尿病发生率达70% ，非糖尿病母亲的子代不到 妊娠未个月的小时血糖（）与其子代的型糖尿病的危险性相关，既使为的母亲,.,14,孕未个月的小时血糖水平与其子代型糖尿病的累积发病率关系,Gestational Glucose Tolerance and Risk of Type 2 Diabetes in Young Pima Indian Offspring,Diabetes

12、 55:460-465, 2006,Pima Indian Offspring 研究,.,15,妊娠未个月的小时血糖水平与新生儿体重关系,Diabetes 55:460-465, 2006,Pima Indian Offspring 研究,.,16,血糖水平与发生巨大胎儿macrosomia的风险,BG 1 hour after beginning the meal (mg/dL),% Risk of Macro-somia,Jovanovic L et al. Maternal postprandial blood glucose levels and infant birth weight

13、: The Diabetes in Early Pregnancy Study. Am J Obstet Gynecol. 1991;164:103.,8090100110120130140150160170180,60 50 40 30 20 10 0,.,17,体重与2型糖尿病风险的关系: The U-Shaped Curve,0,5,10,15,20,25,1500,2500,3500,4500,Birthweight (grams),Percent,.,18,宫内代谢因素在成年后糖尿病发生中的作用研究,成年后发生糖尿病除基因因素，宫内糖尿病环境增加了肥胖和型糖尿病的危险 GDM妇女子代

14、发生糖尿病危险较其母亲出现之前出生的同胞增加3.7倍 动物模型的研究：Intrauterine growth-retarded (IUGR) rats develop diabetes,Gestational Diabetes Leads to the Development of Diabetes in Adulthood in the Rat,Diabetes 51:1499-1506, 2002,.,19,GDM动物模型研究,妊娠天大鼠诱发子宫胎盘机能不全 出生的子代生长迟缓，在周龄与雄鼠繁殖育种 这些动物妊娠期渐渐出现高血糖、高胰岛素血症并糖耐量和胰岛素抵抗 妊娠糖尿病的鼠崽 (IDM

15、s)后来发展为糖尿病,.,20,AC: Blood glucose levels during an intraperitoneal glucose tolerance test performed sequentially at 1 week (A), 7 weeks (B), and 15 weeks (C) of age in IDM and control rats. Values are the means SE from eight animals from each group. *P 0.05 vs. control.,妊娠糖尿病的大鼠子代（）糖耐量的变化,Gestationa

16、l Diabetes Leads to the Development of Diabetes in Adulthood in the Rat,Diabetes 51:1499-1506, 2002,GDM动物模型研究,.,21,at 1 week (A) and 15 weeks (B) of age in IDM and control rats,insulin tolerance tests.,GDM动物模型研究,妊娠糖尿病的大鼠子代（）胰岛素耐受试验 胰岛素抵抗,Diabetes 51:1499-1506, 2002,.,22,妊娠糖尿病的大鼠子代（）从出生到周龄的体重变化,Diabe

17、tes 51:1499-1506, 2002,GDM动物模型研究,.,23,the rate of -cell proliferation was significantly reduced in IDM animals and continued to decline as the animals aged,GDM动物模型研究,妊娠糖尿病的大鼠子代（） -cell 增殖率,Diabetes 51:1499-1506, 2002,.,24,Glucose uptake in isolated epitrochlearis muscle from IDMs and controls at 5 w

18、eeks of age,妊娠糖尿病的大鼠子代（）骨骼肌葡萄糖摄取率,GDM动物模型研究,Diabetes 51:1499-1506, 2002,.,25,糖尿病与妊娠恶性循环,.,26,GDM妇女中2型糖尿病发生的预测,Cheung文章荟萃分析发现GDM远期发生糖尿病的总的相对危险度是6. 0 GDM在产后的516年内约有17% 63%发展为2型糖尿病 种族差异:印第安人最高 孕期空腹血糖5. 8mmol/L未来发生2型糖尿病的危险是空腹血糖26. 4kg/m2、GDM发生的孕周早及孕期需要胰岛素治疗未来糖尿病的发生率增高 GDM孕妇的年龄和产次在与糖尿病发病的关系在不同的研究中显示不同的结果

19、,.,27,妊娠糖尿病筛查,目前临床上,最广泛应用的GDM筛查方法为50 g GCT ADA及第四届GDM国际会议均建议： 筛查对象：对于年龄25岁或年龄25岁但肥胖、一级亲内有糖尿病者或为高危种群的孕妇必需在妊娠2428周 中进行糖尿病筛查。 筛查方法：任意时间进行50g葡萄糖筛查试验1小时， 大于7.8（7.2）mmol/L者应进行75g葡萄糖诊断试验 。,.,28,妊娠糖尿病筛查及诊断标准,GDM的诊断标准:符合下述任何一项标准,即可诊断为GDM。 妊娠期两次或两次以上FPG58 mmol/L; 50 g GCT 1 h血糖111 mmol/L同时伴一次FPG 58 mmol/L OGT

20、T各点血糖两项或两项以上达到或超 过异常的标准。目前国内外应用的OGTT标准不一致。,.,29,妊娠糖尿病筛查及诊断标准(ADA),.,30,妊娠糖尿病诊断标准,WHO诊断标准,75g 葡萄糖 OGTT, FPG 7.0mmol / L 和 / 或OGTT2h 血浆葡萄糖7.8mmol / L 即DM、IGT可诊断为 GDM,IDF 的 诊 断 标 准 与WHO 相同,中华糖尿病学会 ( CDS) 建议使用 WHO 的诊断标,.,31,目前常用的不同OGTT标准,.,32,妊娠期糖尿病筛选和诊断,孕妇 且有高危因素,首次产前检查时筛选,孕妇 无高危因素,妊娠 24 - 28周间筛选,筛选试验

21、50克葡萄糖激惹试验异常？,24 - 28周间 再次筛选,无需进一步检查,如正常 无需进一步检查,如异常 作75克OGTT,一项值异常 或任何一项高限,监测血糖 并进行饮食计划,平均 FBG 5.5mmol/L 平均 2hrPPBG 7mmol/L,一项值异常 或任何一项高限,监测血糖 并进行饮食计划,平均 FBG 5.5mmol/L 平均 2hrPPBG 7mmol/L,确诊妊娠期糖尿病,诊断 筛选试验阳性者于3天内 作 75克OGTT 2项值异常？,年龄25岁 孕前BMI25 无糖尿病家族史 无大于胎龄儿分娩史,否,否,否,否,否,否,否,是,是,是,是,是,是,.,33,GDM的分类,A

22、1级:FBG58 mmol/L,经饮食控制,餐后2 h血糖67 mmol/L。 A2级:经饮食控制,FBG58 mmol/L,餐后2 h血糖67 mmol/L,妊娠期需加用胰岛素控制血糖。 GDM A1级者,母儿合并症较低,产后糖代谢异常多能恢复正常。GDM A2级孕妇,母儿并发症的发生率较高,胎儿畸形发生率增加,.,34,妊娠糖尿病的治疗,治疗的目标是保证母亲和胎儿的健康。 血糖维持在正常水平， 空腹血糖5.8mmol/L 餐后2小时血糖6.7mmol/L HbA1C6% 同时避免低血糖及酮症的发生 The Fifth International Workshop Conference on

23、 Gestational Diabetes36 currently recommends the following: Fasting plasma glucose 90-99 mg/dL (5.05.5 mmol/L) and One-hour postprandial plasma glucose less than 140 mg/dL (7.8 mmol/L) or Two-hour postprandial plasma glucose less than 120-127 mg/dL (6.77.1 mmol/L),.,35,营养治疗(一),为供给孕妇及胎儿充足的营养,要合理控制总热量

24、。 妊娠全过程分为三个时期，妊1期是13月，妊2期是46个月，妊3期是79个月。 妊1期的热量摄取与孕前相同。妊2期开始，按其孕前理想体重给予30-38Kcal/kg/日的热量。For obese women (BMI 30 kg/m2), a 3033% calorie restriction (to 25 kcal/kg actual weight per day or less 一般在妊娠中、晚期孕妇体重的增加应保持在15kg/月以内整个孕期妊娠期的体重增加不宜超过9 (12) kg 。,.,36,营养治疗(二),碳水化合物摄取量每日200300g(Carbohydrates shoul

25、d account for no more than 50% of the diet) 碳水化合物过少易发生酮症。 在原有蛋白质摄取量基础上，增加1525g/日(其中优质蛋白质至少占1/3) 。 鼓励孕妇多食用绿色新鲜蔬菜，以补充维生 素；及食用猪肝、猪血制品以补充铁；并注 意食用含碘食物。 全天总热量应分56次进餐，少量多餐有助 于稳定控制血糖，减少餐后高血糖及餐前低 血糖的机会. Avoiding single large meals and foods with a large percentage of simple carbohydrates. A total of 6 feedin

26、gs per day is preferred, with 3 major meals and 3 snacks to limit the amount of energy intake presented to the bloodstream at any interval.,.,37,胰岛素治疗,孕妇的血糖不能维持在正常范围时，应予以胰岛素治疗。 胰岛素制剂宜选用基因重组人胰岛素，短效人胰岛素每日注射34次。必要时睡前增加一次中效胰岛素以控制凌晨高血糖。 Insulins lispro, aspart, regular and NPH are well-studied in pregnan

27、cy and regarded as safe and efficacious. Insulin glargine is less well-studied When more than 20% of postprandial blood glucose levels exceed 130 mg/dL, administer lispro insulin (4-8 U SC initially) before meals. If more than 10 U of regular insulin is needed before the noon meal, adding 8-12 U of

28、NPH insulin before breakfast helps achieve control. When more than 10% of fasting glucose levels exceed 95 mg/dL, initiate 6-8 U NPH insulin hs. Titrate doses as needed according to blood glucose levels.,.,38,Use of an insulin pump may improve glycemic control while enhancing patient convenience. 随孕

29、周增加, 胰岛素用量不断增加,可比非孕期增加50% 100%甚至更高。胰岛素用量高峰时期在孕3233w,部分患者于孕晚期胰岛素用量减少。,.,39,Oral hypoglycemic agents,Glyburide 许多研究提示格列本脲安全、有效，涉及775例妊娠者前瞻性及回顾性研究均显示格列本脲与胰岛素同样安全、有效（All studies comparing glyburide to traditional insulin have demonstrated similar levels of glycemic control. Most studies show no differen

30、ces in maternal or neonatal outcomes with glyburide ）。 格列本脲很少通过胎盘，可能因为其与血浆蛋白结合（Glyburide is minimally transported across the human placenta） 格列本脲使血糖成功控制比率79-86%. 存在下例情况不易控制：advanced maternal age, earlier gestational age at diagnosis, higher gravidity and parity, and higher mean fasting glucose 格列本脲即便用，不建议妊娠前三个月使用。Glyburide should not be used in the first trimester because its effects, if any, on the embryo are unknown. Research in this area, though needed, has been difficult given the known teratogenic