中医药抗肿瘤作用机制的进展

1、中药抗肿瘤机制的研究进展根据现代药理研究，抗肿瘤中药主要有两种：一种是细胞毒性药物，对肿瘤细胞有直接杀伤作用，主要含有天然抗肿瘤活性成分，可直接抑制肿瘤细胞的生长。第二类是具有免疫增强和生物反应调节剂样作用的药物，通过调节脏腑、气、血、阴、阳的失衡，改善全身的病理状态，增强机体自身的抗病能力。一些中药的某些成分是免疫增强剂，携带特定的信息，容易被受肿瘤细胞影响的正常组织识别，从而将受损的免疫功能恢复到正常水平。这些中药作用于人体的调节物质，相当于中医的阴阳象，平衡调节患者的免疫功能，达到抗肿瘤的目的1。中医药在抗肿瘤研究中的应用必须遵循中医药的整体观念和辨证治疗，在探讨中医药抗肿瘤的具体规律时

2、，必须借助现代科技手段从微观方面进行阐述。目前，中药抗肿瘤作用的研究已经发展到细胞水平、分子水平甚至基因水平，不同中药的作用机制简述如下。1对肿瘤细胞的影响1.1诱导细胞分化诱导肿瘤细胞分化是肿瘤治疗的研究热点之一，诱导肿瘤细胞分化为正常细胞作为一种潜在的治疗方法受到关注。丹参酮能诱导人宫颈癌细胞系(ME180)的分化。治疗后，细胞形态良性，生长缓慢，集落形成率明显降低，c-myc和Ha-ras癌基因的表达通过RNA杂交明显降低2。端粒酶是一种特殊的逆转录酶，由核糖核酸和蛋白质组成。它可以弥补由于细胞分裂导致的染色体末端的逐渐缩短，使细胞无限增殖，并导致肿瘤的发生。因此，端粒酶可以作为肿瘤细胞

3、增殖的一个指标。苦参碱处理的人白血病细胞系K562易分化为红细胞，端粒酶活性明显降低3。1.2促进细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡是许多中药杀死肿瘤细胞的重要途径之一。许多抗肿瘤中药对细胞周期有特异的阻断作用，细胞周期受多种基因精确而复杂的调控。最后，细胞增殖表型由这些基因表达的蛋白质直接调控4 6。大多数抗肿瘤中药是细胞周期特异性药物，主要杀死增殖期细胞，尤其是S期和M期细胞。其他中药通过抑制脱氧核糖核酸拓扑异构酶和脱氧核糖核酸聚合酶的活性来干扰脱氧核糖核酸的复制和抑制脱氧核糖核酸的合成，最终抑制肿瘤细胞的生长。根据丹参酮对抗肿瘤细胞的实验结果2，丹参酮的抗肿瘤机制可能是抑制DNA聚合酶活性，阻止细

4、胞进入S期，从而抑制肿瘤生长。抗肿瘤方剂(当归补血汤：黄芪、当归等。)能明显诱导p53蛋白的高表达。当p53蛋白表达增加到一定程度时，细胞周期可以在分裂阶段通过信息传递系统的方式被阻断7。大蒜油能促进人胃癌BGC-823细胞中肿瘤抑制基因p53的表达，抑制恶性增殖，诱导肿瘤细胞凋亡8。淫羊藿苷可降低凋亡相关基因bcl-2和c-myc的表达9。As2O3可以在RNA水平和蛋白质水平下调bcl-2基因的表达，并已用于治疗急性早幼粒细胞白血病10。这些发现为中医药在恶性肿瘤治疗中促进细胞凋亡的应用提供了有利的依据。1.3体内任何调节细胞信号转导途径的化学物质，如激素、神经介质、生长因子和各种药物分子

5、，都不能直接进入细胞产生作用，而必须与细胞相关受体结合，通过信号转换将信息传递到靶位。因此，从信号通路的角度研究中药抗肿瘤机制具有重要的理论意义和实用价值。盾叶薯蓣抑制蛋白激酶、酪氨酸激酶和花生四烯酸代谢的活性，阻断细胞的信号传递，从而引发肿瘤细胞凋亡。槲皮素诱导肿瘤细胞凋亡的机制与蛋白激酶C(PKC)和环磷酸腺苷等信号分子有关。PKC可以拮抗糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡，而槲皮素作为PKC的拮抗剂，可以逆转这种作用。许多实验和事实表明，信号系统的信息传递和调节可能是中西医对肿瘤细胞作用的共同物质基础之一7。1.4许多中草药及其有效成分通过抑制细胞增殖的物质基础，如DNA、微管和其他相关酶，影

6、响肿瘤细胞分类和蛋白质合成，从而直接杀死甚至杀死肿瘤细胞。DNA引物酶聚合酶以复合物的形式存在于细胞核中，其功能是完成引物的合成和延伸。肿瘤细胞中的脱氧核糖核酸复制非常活跃，这种酶复合物的活性明显高于正常细胞。绿茶提取物可以与DNA引物酶聚合酶复合物无竞争力地结合，改变酶的空间构象，减弱酶的杀伤活性，达到杀伤肿瘤细胞的目的11。大蒜油还可以直接破坏和杀死人胃癌BGC-823细胞8。1.5逆转肿瘤细胞的多药耐药肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物的交叉耐药是肿瘤治疗失败的主要原因之一，而交叉耐药的根本原因是肿瘤细胞含有多药耐药基因，其编码的P-糖蛋白(Pgp)的高表达是多药耐药的主要机制。逆向多学科设计已经

7、成为一个方向，也是一个需要解决的重要问题。在体外实验中，从中药制剂中筛选出三种中药逆转剂Ans-11、Fww-13和Tul-17，能明显增强多药耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，有效逆转人卵巢肿瘤细胞SKVLB对长春碱的耐药性。由于钙通道阻滞剂可以逆转多药耐药，它们可以与P170蛋白结合，增加细胞内药物浓度，发挥抗肿瘤作用，因此推测中药的多药耐药可能具有钙通道阻滞剂样的作用7。2调节身体的免疫功能免疫系统有能力限制肿瘤细胞的生长。通过改变宿主对肿瘤的生物反应，调节细胞和体液的免疫功能，在肿瘤治疗中受到医学界的重视。中药对荷瘤机体的免疫调节作用是更重要的抗肿瘤机制之一。在荷瘤状态下，T细胞的不足和抑

8、制降低了机体的抗肿瘤能力，表现为T细胞减少、功能改变和T细胞亚群失衡。随着肿瘤的生长，总T细胞和th细胞逐渐减少，th/Ts降低，其中Th细胞的减少与肿瘤生长的加速和扩散相一致，而Ts的增加伴随着肿瘤的转移和扩散。一些滋补类中药可以诱导细胞因子如IL-2、IFN-、TNF-的释放，促进淋巴细胞转化，调节T细胞亚群比例，提高NK和LAK细胞活性，提高CTL的攻击能力，增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更易受到攻击，使其失去转移能力而解体。例如，六味地黄汤可以保护血红蛋白、白细胞和血细胞板的功能，保护自然杀伤细胞的活性，增强T、B淋巴细胞的转化，增加肿瘤细胞中cAMP的含量，增强单核吞噬细胞系统的吞噬功

9、能，促进脾淋巴细胞的增殖，增加血液中淋巴细胞的数量12；地黄多糖能拮抗抗肿瘤细胞对自然杀伤细胞活性的抑制作用，改善白细胞介素-2的分泌，显著提高肿瘤坏死因子-细胞的活性，有效防止CD4+T细胞和CD8+T细胞比例上升，使具有杀伤功能的CD8亚群处于优势地位，发挥对肿瘤的杀伤作用13。3作用于肿瘤血管肿瘤血管生长迅速，排列紊乱，分布丰富。肿瘤细胞的增殖和转移与血管的生长密切相关。肿瘤血管的破坏是抗肿瘤治疗的重要组成部分。番茄红素(一种从雷公藤根中分离出的生物活性单体)能以多种方式抑制新生血管形成；抑制血管内皮细胞的增殖，抑制血管内皮细胞形成血管的能力，抑制血管内皮细胞的迁移等等14。一些活血药物

10、可以阻止纤维蛋白原在肿瘤区域的沉积，促进药物或免疫活性物质进入肿瘤细胞，甚至直接使肿瘤细胞变性坏死，改善肿瘤细胞的缺氧状态，增强其对放疗和化疗的敏感性。虎杖和穿山甲能促进纤维蛋白溶解，抑制血小板聚集，改善微循环，使转移灶内新的毛细血管退化。国外抗肿瘤血管生成的研究已经进入分子水平，而中药对肿瘤血管作用的研究还不够深入7。4抗突变效果致癌作用与致突变性有密切关系。大多数致突变物质具有致癌作用，如强氧化自由基破坏正常细胞，引起细胞突变，这是肿瘤发生的原因之一。骨筋片(由人参、三七和绞股蓝组成的复方制剂)能促进超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽和过氧化物酶的活性，抑制自由基造成的损伤，起到抗肿瘤作用

11、。姜黄素天然产生的酚和抗氧化剂可以抑制不同的致癌和致突变因子，从而可以增强DNA的稳定性，保护DNA免受氧化损伤15。5展望中医药的抗肿瘤作用越来越被国际社会所认识，其新进展很多，其作用机制仍有待发现和探索。在已发现的抗肿瘤药物中，中药具有独特的作用机制和化学结构、持续时间长、多靶点、多途径、抗肿瘤谱广、毒副作用小等优点。其具有多向、多通道、交叉作用的抗肿瘤作用，对提高肿瘤患者治疗的成功率，提高肿瘤患者的生活质量，延长其寿命具有显著的疗效。中药诱导肿瘤细胞凋亡是近年来国内外研究的热点之一。一方面，这些研究可以揭示中药的抗肿瘤作用及其机制，进而找到新的更有效的抗肿瘤药物来提高恶性肿瘤的治愈率；另一方面，它可以进一步提示肿瘤发生发展的机制，进而更有效地控制恶性肿瘤的发病率。然而，目前对中药抗肿瘤作用的研究不够具体，作用机制没有深入阐明，应用范围也不明确。虽然中药及其复方的抗肿瘤作用已在分子生物学水平上得到广泛研究，但应有计划、有目的