药品稳定性试验及其评价课件

1、药物稳定性试验及其评价杨中原2005年4月13日(云南)，1。学会交流PPT，药物稳定性试验及其评价，杨中原(广州药品检验所)，2005年4月13日(云南)，2。学会交换PPT。药物稳定性试验和评价，为保证药物的安全性和有效性，在药品注册管理办法(试行)1中化学药品注册分类和申请材料的要求下，所有注册在第16类的药物必须提交“药物稳定性研究的试验材料和文献材料”。3。学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价。药物稳定性试验之所以重要，是因为通过稳定性试验，可以预测原料药的复测周期和制剂的保存期，以保证药品在有效期内具有应有的质量；能够确定药品的包装和储存条件；可识别可能的降解产物，为制定或修订药

2、品质量标准提供依据，确保药品质量可控。4，研究和交流PPT，药物稳定性试验及其评价，1993年ICH新药物质和产品的稳定性试验，5，研究和交流PPT，药物稳定性试验及其评价，自我们自己的药物评价体系以来，一直有对药物稳定性试验的要求，这是不断完善的。从室温下的影响因素试验和样品保留到国际标准，我们采用世界卫生组织(WHO)和ICH推荐的试验条件和要求对药物进行加速和长期稳定性试验。6.学习和交流PPT、药物稳定性试验及其评价。以下内容分为五个部分：1 .稳定性试验的条件；2.稳定性试验样品；3.稳定性研究项目；4.稳定性试验的试验频率和结果报告；5.稳定性试验数据的评估；7.学会交流PPT、试

3、验药物稳定性试验及其评价；1.稳定性试验的条件；稳定性试验的条件应符合使用药物的地区的气候条件。世界气候区分为：第一区(温带)、第二区(亚热带，可能是高湿度区)、第三区(热带、干燥区)和第四区(热带、湿润区)。平均气候条件见表一和表二。8。学会交换PPT、药物稳定性试验及其评价，表1平均气候条件、室外和仓库测量数据，9。学会交换PPT，药物稳定性试验及其评估，表2平均气候条件，计算数据和假定储存条件，10。学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价。中国和ICH气候条件相似，采用气候区一和二的试验条件。即ICH Q1A文件新药及其新制剂稳定性试验指导原则，11，研究与交流PPT，药物稳定性试验及其

4、评价，考虑到全球化的需要，根据世界卫生组织的建议，ICH指导委员会于2003年2月提出了Q1A文件的修订版Q1A (R2)，由ICH推荐给三方采用。 为适用于气候区三、四、十二、研究和交换药品的注册申报，药品稳定性试验和评价的主要内容如下：原料药和制剂的长期稳定性试验条件提高302/65% RH5 %相对湿度，半透性容器包装药品的长期稳定性试验条件提高302/35% RH5 %相对湿度。 13岁。学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价。稳定性试验的中间贮存条件由原来的302/60%相对湿度改为302/65%相对湿度。申请人应决定用于长期稳定性试验的试验条件。如果使用302/65% RH5 %相

5、对湿度作为长期稳定性测试条件，则不存在中间条件。14，研究和交流PPT，药物稳定性试验及其评价，中国药典，2005年版，第二部分附录，原料药和药物制剂的稳定性试验指南也已相应修订，但302/65% RH5 %相对湿度尚未列入长期稳定性试验条件。修改后的条件与ICH一般稳定性试验条件相同，如表3所示。，15，研究和交换PPT，药物稳定性试验及其评价，表3 ICH原料药及其制剂的一般稳定性试验条件，16，研究和交换PPT，药物稳定性试验及其评价，ICH还规定，如果长期稳定性试验是在252/60% RH5 %相对湿度条件下进行的，并且在6个月的加速稳定性试验中任何时候都有显著变化，则应进行中间贮存条

6、件下的补充稳定性试验，并针对显著变化的条件进行评价。17.学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价。除非另有说明，在中间储存条件下的试验应包括所有试验项目，初始应用数据中的12个月稳定性研究应包括至少6个月的中间储存条件下的试验数据。18、研究和交流PPT、药物稳定性试验及其评价。ICH对需要冷藏的原料药和制剂的长期稳定性试验条件为53，加速试验条件为252/60% Rh5% Rh；低温保存的长期稳定性试验条件为-205，加速试验可适当提高温度，如53，252；需要在-20保存的药物的稳定性试验条件视情况而定。19.学会交流PPT、药物稳定性试验和评价。包装在半透性容器中的水性产品的稳定性试验条

7、件见表4和表20。学会交换PPT，药物稳定性试验和评价，表4。ICH水基制剂稳定性试验条件，21。学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价。如果302/35% RH5 %相对湿度用于水性基质制剂的稳定性试验，则没有中间条件。22、研究和交流PPT、药物稳定性试验及其评价，湿度条件与药物评价中心指导原则讨论稿略有不同，在252和RH6010条件下进一步检查和抽取三批样品进行试验，取样时间一般为第一年每三个月一次，第二年每六个月一次，以后每年一次。温度敏感药物的长期试验可在62下进行。对于包装在半透性容器中的药物制剂，应在252和RH4010进行长期试验，取样时间同上。23、学会交换PPT、药物稳定

8、性试验及其评价、2稳定性试验样品、试验项目和方法稳定性试验样品，应在与市场上包装一致的条件下进行加速和长期稳定性试验基础上的强制降解试验和光稳定性试验。强制降解试验不仅可以发现可能的降解产物，了解其可能的降解途径，还可以验证和确定检测杂质和降解产物的分析方法。24、研究和交流PPT、药物稳定性试验及其评价，其中光稳定性试验对药物包装选择的研究非常重要。ICH有一个单独的关于光稳定性的文本：稳定性测试：新药物质和产品的光稳定性测试Q1B，25，学习交换PPT，药物稳定性测试及其评估，以及测试用光源和容器材料的详细规定。作为参考，CH P的稳定性指导原则规定，试验对象的开口应放置在带荧光灯或其他合

9、适照明装置的照明箱中，并在4500lx500lx的光照下放置10天。应在第5天和第10天取样，并根据稳定性的关键项目对测试对象进行测试，特别注意测试对象的外观变化。26、学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价。对于照明装置，建议采用设置设备“可调照明箱”，或使用一个光柜，并在箱内安装几个荧光灯，以达到规定的照明。测试台在箱体内的高度可以调节，在箱体上方安装一个排气扇以消除可能的热量。箱内装有照度计，可以随时监控箱内的照度。照明箱不应受自然光干扰，保持照度恒定，防止灰尘进入照明箱。27、研究和交流PPT、药物稳定性试验及其评价、ICH相应要求：局部温度影响和对照光(对照温度影响)、光源规格。28

10、、研究和交流PPT，药物稳定性试验及其评价，光ID65是室内间接阳光照射的标准。如果光源发出320纳米以下的强光，应通过过滤器滤除。29.学会交换PPT。例2:样品应在冷白光荧光灯和近紫外灯下照射。1冷白色荧光灯与上述D65相同。2近紫外灯的光谱带为320纳米-400纳米。最大能量发射在350纳米和370纳米之间。即320纳米-360纳米和360纳米-400纳米。30，学习交流PPT，并有具体的样品放置和照明规定作为参考；31、学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价。在进行制剂稳定性试验前，应首先查阅原料药稳定性的相关数据，特别是了解温度、湿度和光照对原料药稳定性的影响，在处方筛选和工艺设计过

11、程中，根据主药和辅料的性质，参照原料药的试验方法，进行必要的稳定性影响因素试验，同时检查包装条件，32。 33、研究与交换PPT、ICH制剂光稳定性试验决策图、研究与交换PPT、药物稳定性试验及其评价，用于稳定性试验的样品必须来自一定规模的开发。 原料药是按照与生产规模相同的合成路线制备的试制产品。用于稳定性研究的药物质量应与临床前和临床试验药物以及生产规模的药物质量一致。实验室开发的药物稳定性数据只能作为支持数据。34，学会交换PPT，药物稳定性试验及其评价，而三批制剂稳定性试验的要求是：两批是试制产品，另一批可以是较小的，例如25，000片(颗粒)的固体制剂，或参照中国药典附录原料及制剂稳

12、定性试验指南中所述的要求，35，学会交换PPT，药物稳定性试验及其评价，以及药物制剂如片剂和胶囊剂，各种大容量包装制剂(如静脉输液等)。)至少应为每次试验所需总量的10倍。特殊品种和特殊剂型所需的数量应根据情况另行确定。36.学会交流PPT、药物稳定性试验和评价。3.稳定性研究项目应包括对质量、安全性和有效性有影响且在储存过程中容易改变的项目，如性质、物理性质、化学性质、生物测定或微生物测定项目、抑菌剂含量和制剂性能。37、研究和交流PPT、药物稳定性试验及其评价，以及上述中国药典中的指导原则列表说明了稳定性的重点考察项目，以供参考。如果已经制定了质量标准，可以根据上述原则选择试验项目，必要时

13、可以增加稳定性试验的试验项目。38、研究和交流PPT，重点关注性质、熔点、含量、有关物质、原料药的吸湿性和片剂性质、含量、有关物质、崩解时限或溶出速率或释放速率、胶囊性质、含量、有关物质、崩解时限或溶出速率或释放速率、水分。应检查软胶囊的沉淀注射性质、含量、酸碱度、可见异物和相关物质。无菌栓剂性质、含量、熔化时限、相关物质软膏性质、均匀性、含量、颗粒大小、相关物质乳膏性质、均匀性、含量、颗粒大小、分层现象糊剂性质、均匀性、含量、颗粒大小、相关物质凝胶性质、均匀性、含量、相关物质、颗粒大小、乳胶剂检查分层现象如果是溶液，应检查眼用制剂如果是悬浮液，还应检查颗粒大小和再分散性；还应检查洗眼剂的无菌

14、性；对于眼用丸剂，应考察其特性、含量及有关物质的粒度和无菌性。溶出时限糖浆性质、含量、透明度、相对密度、相关物质、口服溶液性质的酸碱度、含量、透明度、相关物质口服乳剂性质、含量、检查是否有分层、相关物质口服混悬液性质、含量、沉降体积比、相关物质、可再分散粉末性质、含量、颗粒大小、相关物质、外观均匀性气雾剂泄漏率、每瓶主要药物含量每瓶总压制次数、每次压制主要药物含量、液滴分布粉末排空率、每瓶总抽吸次数、 每次吸取的主要药物含量、相关物质、每瓶总吸取次数、每次吸取的喷洒量、每次吸取的主要药物含量、相关物质、液滴分布、颗粒性质、含量、粒度、相关物质、溶解度或溶解或释放贴剂(灌肠剂)性质、含量、相关物

15、质、分层现象(乳剂型)、分散体(混悬剂型)； 洗涤剂应考察无菌包衣、薄膜包衣和搽剂的性质、含量、有关物质、分层现象(乳液型)、分散性(悬浮型)；涂膜还应考察成膜耳的制备性能、含量及相关物质。根据有关剂型的要求，考察了鼻用制剂的性质、酸碱度、含量及有关物质。根据相关剂型的要求，对鼻用粉剂、喷雾剂和半固体制剂进行检查。39.学习交换PPT、凝胶特性、均匀性、含量、相关物质和颗粒大小，以及乳液检测分层。如果眼用制剂是溶液，应研究其性质、透明度、含量、酸碱度和相关物质；如果是悬浮液，还应研究颗粒尺寸和再分散性；还应检查洗眼剂的无菌性；对于眼用丸剂，颗粒大小和无菌性、丸剂性质、含量、相关物质、糖浆性质、

16、含量、透明度、相对密度、相关物质、酸碱度、口服溶液性质、含量、透明度、相关物质口服乳剂性质、含量、检查是否有分层、相关物质口服混悬液性质、含量、沉降体积比、相关物质、再分散性、40气雾剂泄漏率、每瓶主要药物含量、相关物质、每瓶总压制次数、每瓶主要药物含量、雾状分布粉末气雾剂的排空率、 每瓶总吸入次数、每瓶主要药物含量、相关物质、每瓶喷雾分布喷雾的总吸入次数、每瓶主要药物含量、相关物质、特性、含量、喷雾分布颗粒的粒径相关物质、释放、粘附特性、含量、相关物质、分层现象(乳剂型)、冲洗剂的分散体(混悬型)、无菌包衣、薄膜包衣、搽剂特性、含量、相关物质、分层现象(乳剂型)、分散体(混悬型)、薄膜包衣也

17、应进行成膜研究。鼻用制剂的特性、酸碱度、含量和相关物质应根据相关要求进行检查根据相关剂型的要求，对鼻用粉剂、喷雾剂和半固体制剂进行检查。41.学会交流PPT、药物稳定性试验和评价。在重点调查项目中，几乎所有项目都包括材料稳定性试验中调查的相关物质，重点是降解产物。42.学会交流PPT、药物稳定性试验和评价。根据中国药典药品杂质分析的指导原则，药品质量标准中的杂质是指按照国家有关药品监督管理部门依法审批的规定工艺生产的药品和规定原料，经稳定性试验确认，在生产过程中带入的杂质或在储存过程中产生的原料或降解产物。43.学习和交流PPT、药物稳定性试验及其评价。如果降解产物存在于生产和储存过程中，则是质量标准中的检验项目，并规定此类杂质为“指定杂质”，可进行结构鉴定或未鉴定。44.对于创新药物或生产工艺发生变化的药物，应学会交流PPT、药物稳定性试验及其评价、稳定性试验的检测方法，特别是杂质检查方法。应该核实一下。如有必要，应采用强制降