ASCO胃癌术后辅助化疗标准方案

1、CLASSIC 研究 -2011 ASCO LBA4002,2011 ASCO 胃,全面获益，引领标准 XELOX胃癌术后辅助化疗,“CLASSIC 研究，是我2011 ASCO 胃肠领域最关注的研究”Andrew Zhu 教授，Massachusetts General Hospital,ASCO Daily 头版头条报道： XELOX辅助治疗提高D2术后患者DFS,可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗 1035例,XELOX 希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期,术后观察,CLA

2、SSIC 研究,随 机 化,主要终点: 3年DFS 次要终点：OS、反应率及安全性,研究设计：,研究背景,GC手术切除后复发率高(40%80%)1,2 辅助化疗旨在减少复发率; 然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案 INT-01163和 MAGIC4 分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益 在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底,1Gallo et al. World J Gastroenterol 2006; 2Gunderson. Semin Radiat Oncol 20023Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 4Cunningham et

3、al. N Engl J Med 2006,手术技术,D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲1 INT-01162 和 MAGIC3试验未强制进行D2切除 许多专家认为D2切除术并不需要联合术后放疗和围手术期化疗4,5 在CLASSIC研究之前，没有数据显示D2切除术后进行辅助化疗可明显获益,1Okines et al. Ann Oncol 2010 2Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 3Cunningham et al. N Engl J Med 20064Ohtsu A et al. Semin Oncol 2005; 5Ohtsu A

4、et al. J Clin Oncol 2006,纳入标准,年龄18岁 Karnofsky执行情况70% 组织学诊断为GC: AJCC/UICC分期* II (T2N1, T1N2, T3N0) IIIA (T3N1, T2N2, T4N0) or IIIB (T3N2) 在随机分组前6周内接受D2切除术的胃癌患者，术后肉眼和显微检查无疾病症状。 书面告知同意书,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,主要排除标准,有疾病转移证据 之前接受过化疗、放疗或免疫治疗的胃癌患者 研究开始前4周内接受过大手术，或大手术后未完全恢复的患者 5年内有其他癌症史的 外周神经病变等级1

5、嗜中性白细胞绝对计数 1.5 x 109/L 之前对氟尿嘧啶治疗出现过不曾预料的严重反应/已知二氢嘧啶脱氢酶缺陷,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,样本评估,本实验在最初假设XELOX组和观察组的3年DFS分别为65.0%和56.2%，HR(0.75)；实验假设风险比为0.748 假设因违反治疗规程、无法随访及其他原因导致的3年退出率设定为10% 招募患者的时间预计为12个月，中位随访期为3年 两组所需的样本大小均为512，这使得统计学意义为0.05的可能性达80%,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,统计分析-原分析,根据不同国家和疾病分

6、期进行亚组分层，使用Cox比例风险回归分析检测原假设 协变量包括年龄、性别和淋巴结状态 若风险比95%可信区间的上限不超过1.0，则可推论XELOX组优于观察组具有统计学意义 中位随访期计划为3年，预计事件数为385个 - 计划在257（66.7%）个事件时进行中期疗效分析,由于研究结果显示了非常显著的和具有临床意义患者受益，因此IDMC(Independent Data Monitoring Committees，独立数据监查委员会) 推荐对研究结果进行充分评估和报告,CLASSIC 研究由韩国、中国参加,研究最终入组1035个病人，为历史上最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究 首个含中国患

7、者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究,1035,910,125,0,200,400,600,800,1000,总数,韩国,中国,总数,入组患者,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,患者人口统计学资料,ITT population, all patients were Asian,两组患者资料具有可比性,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,基线特征基本接近,ITT 人群, 大多数肿瘤位于胃窦（下1/3）和胃体（中1/3） *AJCC/UICC 第六版,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,患者情况, ITT人群,随机化(n

8、=1035),观察组(n=515),XELOX (n=520) 接受XELOX治疗(n=498) 未接受XELOX治疗 (n=22) - 拒绝治疗 (n=19) - 违反入选标准(n=1) - 违反其他情况(n=1) - 肿瘤复发 (n=1),随访丢失 (n=24) 停止观察(n=86) - 不良事件(n=1) - 死亡(n=1) - 入组时违反入选标准 (n=2) - 违反其他协议 (n=1) - 拒绝治疗/不合作/不再同意 (n=58) -其他情况(n=23),随访丢失(n=16) 中断XELOX治疗 (n=174)，原因 -不良事件(n=50) - 死亡 (n=2) - 化疗时肿瘤复发

9、(n=10) -入组时违反入选标准 (n=2) -违反其他协议 (n=2) -拒绝治疗/不合作/不再同意 (n=105) - 其他情况 (n=3),分析人数 (n=515),分析人数 (n=520),Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,治疗方案,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,复发情况,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,18,XELOX组3年不良事件发生显著低于观察组,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,19,XELOX组3年DFS显著高于观察组,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6

10、,0.8,0,DFS,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,3年绝对差值: 14.0%,XELOX (n=520) 74%,观察组 (n=515) 60%,HR=0.56 (0.440.72) p0.0001,3年DFS,时间 (月),ITT人群,采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44%,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,Total n=1035,Total n = 1059,Total n = 397,Total n = 546,Total n = 304,20115 6个月,20074 q6w

11、, 1年,20063 q4w, 6周期,19951 q43d, 7周期,19992 18个月,DFS HR,*,* 无显著性差异,CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究,1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et al. The Lancet; 354: 273-7 3. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2): 262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,

12、300例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究,无显著差异,32,44,25,22,不同亚组的3年DFS,类别,亚组,n,HR,性别,女性,男性,304,731,0.81,0.49,年龄组, 岁,65,65,766,269,0.63,0.46,All,All,1,035,0.58,淋巴结状态,N0,N1/2,103,932,0.83,0.56,疾病分期,II期,IIIA期,IIIB期,515,377,143,0.55,0.56,0.57,HR (95% CI),ITT 人群,22,XELOX组的OS有优于观察组的趋势,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,OS,3,6,9,12,15

13、,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,XELOX (n=520),观察组 (n=515),HR=0.74 (0.531.03)p=0.0775,时间 (月),520,451,395,304,216,120,35,16,468,515,441,378,286,203,112,34,12,458,XELOX,观察组,剩余例数t,ITT 人群 中位随访 34.4个月 (范围 1651),作为次要终点，最终的总生存分析是计划在随访5年后进行,XELOX safety population, n=496,XELOX组的不良事件,CLASSIC 3/4级AEs：总体与肠癌辅助治疗XELOX方案相当,安全人群,总级： 47% 55% 54%,所有XELOX方案中奥沙利铂剂量均为130mg/m2,小 结,CLASSIC研究达到研究终点，结果优于试验设计预期 X