血栓性微血管病的诊治

1、血栓性微血管病的诊断和治疗，幻灯片2，血栓性微血管病(TMA)，定义了一组以微血管溶血性贫血和血小板减少为特征的临床综合征。内皮损伤是疾病的中心环节，血管内皮下间隙的扩大和血栓形成是主要的病理变化。镜下溶血性尿毒症综合征(HUS):微血管病变性溶血性贫血、血小板减少症和肾衰竭的三联症。主要见于婴儿和儿童。血栓性血小板减少性紫癜(TTP): HUS三联症，伴有神经系统症状和发热，主要见于成人。恶性高血压伴产后特发性急性肾功能衰竭，幻灯片3，HUS病原学，感染：大肠杆菌，痢疾杆菌，肺炎链球菌，假单胞菌，伤寒杆菌，柯萨奇病毒，回声病毒，艾滋病病毒等感染。VTEC(产生Verotoxin的大肠杆菌)菌

2、株的血清型：O26、O111、O113、O121、O145和O157、O157:H7最有可能导致严重的出血性结肠炎并导致HUS。遗传：一些HUS病患者是家族性的，大多为常染色体隐性，偶尔有显性遗传的报道。家族性HUS预后差，死亡率高。药物：CsA、FK506、丝裂霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素、口服避孕药、噻氯匹定、奎宁、OKT3和辐射暴露。继发：继发于系统性红斑狼疮、原发性血小板减少性紫癜、链球菌感染后的肾小球肾炎，MPGN。HUS也可能发生在怀孕后的某些肿瘤、实体器官(肾脏、心脏和肝脏)和骨髓移植中。特发性：病因不明，疾病可能复发，有些病例可能有补体缺乏。幻灯片4，HUS分类，HUS可

3、大致分为典型的D-HUS(腹泻相关的HUS)和非典型的D-HUS(非腹泻相关的HUS)D-HUS:常与VTEC感染有关，多见于有急性胃肠炎前驱症状和血性腹泻的儿童。该病发病迅速，表现为急性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭，肾脏损害比神经系统疾病更严重。HUS病，也称为特发性HUS病，可以发生在任何年龄。患者发病隐匿，无前驱症状，无腹泻前驱症状，预后差。根据病因，HUS可分为感染后HUS、遗传性HUS、药物和治疗相关的HUS、继发性HUS和特发性HUS。根据病因分类，临床上常用。幻灯片5，HUS流行病学，HUS特区：高发病率年龄组为6个月至4岁，HUS 90%的儿童为HUS特区儿童。根据在

4、英国进行的一项调查，发病率为1/105，这在春季和秋季更为常见，显示出流行病的发病率。这种疾病与食用加热不足的肉制品、不干净的水果、蔬菜、奶制品和饮用污染的水有关。HUS病：发生于所有年龄组，散发，无腹泻，发病率为5-10%。典型dhu，玻片7，dhu的发病机制，VTEC(如O157:H7)株的感染和Stx的细胞毒性，内毒素和细胞因子参与内皮细胞损伤，血小板活化，内皮损伤和hus的异常VWF因子，玻片8，VTEC株的感染和Stx的细胞毒性，由vtec(如：O157:H7) Stx产生进入血液循环，导致微血管内皮损伤，这是导致dhus的主要因素。Stx包含一个甲亚基和几个乙亚基。亚基具有生物活性

5、。B亚单位可以与细胞表面的特异性糖脂受体Gb3结合。Gb3受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮细胞中表达，特别是在肾小球内皮细胞表面，这使得肾小球内皮细胞易受Stx效应的影响。Stx通过Gb3受体介导的细胞摄取进入内皮细胞，亚单位A抑制蛋白质合成，导致靶细胞死亡。，幻灯片9，内毒素和细胞因子参与内皮细胞损伤，HUS患者的细菌内毒素(LPS)常与内毒素血症共存，LPS可增强Stx的细胞毒性，LPS可损伤内皮细胞，LPS刺激内皮细胞表达内皮细胞粘附分子，并增加粒细胞等炎性细胞对内皮细胞的吸附。在肿瘤坏死因子-和白细胞介素-1的协同作用下，细胞因子Stx可以增强中性粒细胞对内皮细胞(尤其是肾小球毛细血管

6、内皮细胞)的粘附，从而激活中性粒细胞并增加其数量，释放弹性蛋白酶和一氧化氮加重内皮损伤。载玻片10、血小板活化、内皮损伤和HUS，内皮细胞在维持血管内凝血/纤维蛋白溶解的平衡中起重要作用。在生理条件下，内皮细胞膜和血小板带负电荷，并且它们相互排斥。内皮细胞可以合成和分泌一些抗凝剂。例如，当内皮损伤如前列腺素I2和vWF发生时，前列腺素I2增加以抑制血小板聚集。降低HUS血栓患者血液中前列腺素I2的含量，明显低于正常。前列腺素I2对血小板的抑制作用减弱，有利于血小板聚集和血栓形成。幻灯片11和vWF异常。vWF是F的载体蛋白，由内皮细胞产生，具有介导血小板粘附于血管壁的功能。正常情况下，VWF不

7、会进入血液循环。然而，在阑石-帕拉迪细胞的内皮细胞损伤后，vWF被释放到外周血中。在HUS病患者急性期，整个vWF亚单位明显减少，vWF的异常结构片段增多，而vWF的巨大聚合体减少。VWF与血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管中血栓的形成。幻灯片12，DHUS病的发病机制，幻灯片13引起的溶血机制，TMA，机械破坏：血管中的纤维蛋白和血小板引起的血小板减少增强了红细胞，这反映了血管中血小板聚集的增加。红细胞破坏增加的证据形成血栓3360血液涂片发现红细胞破裂、头盔细胞或细胞碎片、血液乳酸脱氢酶、结合珠。红细胞脆性增加：脂质过氧化物酶的增加和抗氧化活性的降低表明红细胞易于氧化和溶解。临

8、床表现，幻灯片15，消化系统，早期常表现为出血性结肠炎，症状为腹痛、呕吐、腹泻、粘液或血便，类似于溃疡性结肠炎或胃肠炎。症状持续12周，在短暂的无症状期后，出现典型的HUS三联消化系统表现。有时，患有急性腹部疾病如阑尾炎和肠套叠的患者可能有较大的肝脏，血清转氨酶、淀粉酶、脂肪酶和血糖水平均可能升高，提示肝脏和胰腺功能障碍蛋白质丢失性肠病可能导致低蛋白血症，严重病例还可能发生肠粘膜下血管栓塞、假膜形成和肠坏疽。幻灯片16，肾脏和急性肾衰竭是这种疾病的突出表现。在少尿型急性肾功能衰竭中，半数病例为水和钠潴留引起的水肿、心力衰竭和高血压。尿液检查可能有1-2g/天的蛋白尿(偶尔有肾病综合征)、镜下血

9、尿、管状尿、偶尔有肉眼血尿，严重溶血可能包括血红蛋白尿溶血、肾小球滤过率降低和代谢性酸中毒，这可能导致高钾血症。大多数患者需要透析治疗，一些肾衰竭患者可以自行恢复。幻灯片17，病理表现，肾脏受累的主要部位是肾小球毛细血管环和肾小动脉。光镜下肾小球病变局部化，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞下方间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔变窄，可能出现微血栓。可以看到中性粒细胞，偶尔有新月体形成和坏死。肾小动脉可见内膜下细胞浸润、血管内血栓形成和管腔闭塞。然后引起局灶性或广泛的肾内质坏死。有些病例可能有急性肾小管坏死和肾小管间质病变。免疫荧光显示纤维蛋白、IgM和C3沿着肾小球毛细血管环、系膜、内膜下和血管壁沉

10、积。电镜下，内皮细胞肿胀脱落，内皮细胞下方空间沉积颗粒状电子致密物。载玻片18，载玻片19，载玻片20，血液系统，急性期有溶血性贫血和血小板减少，血红蛋白在短时间内降至810克/分升，但也可能低于5克/分升，血小板聚集、活化、半衰期缩短和破坏增加，导致外周血小板计数下降(通常为30109100109/升)和未成熟血小板增加。血小板功能检查显示血小板聚集功能下降，发现微血管病变和过氧化物损伤，外周血红细胞碎片、棘层细胞和其他异常红细胞网织红细胞、LDH和未结合胆红素增多，库姆试验常为阴性。在急性期，可能有白细胞增多和凝血功能检查，如凝血酶原时间和部分凝血激酶时间通常正常，滑片21，神经系统，许多

11、患者可能有神经系统症状，如易怒、失眠、行为异常、共济失调、震颤和头晕等。约1/3的患者有神经系统功能障碍，如局灶性或全身性癫痫，少数患者有偏瘫、紧张姿势、僵硬和昏迷。这些症状可能与Stx、低钠血症、低钙血症、尿毒症脑病和恶性高血压有关。有些病人尸检后出现脑水肿和微血栓。幻灯片22，循环和呼吸系统，有些患者有循环系统疾病，如心肌炎、心源性休克，而有些患者常有成人呼吸窘迫综合征，幻灯片23，诊断和鉴别诊断，临床上有急性微血管溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭。典型的HUSHUS被诊断为腹泻前驱症状。HUS和TTP在临床表现和病因上相似。在许多方面，HUS和TTP是疾病谱的连续表现。一些CsA

12、相关和家族性病例同时具有HUS和TTP表现。根据临床表现，有时很难将TTP病与成年人区分开来，因为成年人发病隐匿，很少出现前驱症状。在肾脏疾病的实验室检查中，神经系统损伤的发生率和严重程度是突出的：TTP患者可能有异常的vWF多聚体和vWF裂解酶缺乏，而HUS患者很少出现血浆中vWF裂解酶活性降低。幻灯片24，治疗，急性肾功能衰竭治疗，纠正水-电解质平衡，低钠，低磷，高钾血症和代谢性酸中毒，有明显尿毒症症状或无尿的患者应尽早进行透析或血液滤过治疗，以避免血小板输注。如果血红蛋白低于6g/dl，可以输注新鲜红细胞来控制高血压。分解代谢高的病人应该给予适当的营养以支持胃肠休息。抗生素不能改善与St

13、x相关的HUS，而且一些药物(如磺胺)可以增加Stx的释放，所以不推荐使用抗生素。严重缺血性肠病和肠穿孔有时需要外科治疗。抗凝剂、纤溶药物、抗血小板剂、免疫球蛋白、新鲜冰冻血浆和血浆置换没有明确的效果。目前，支持和透析仍然是典型HUS的主要治疗方法。幻灯片25，D HUS的预后，典型D HUS的预后明显优于成人HUS，大多数患者在2-3周内完全恢复，且复发极为罕见。欧洲一组长期随访数据显示，急性死亡率为9%，完全缓解率为64%，残余慢性肾功能不全为4%，终末期肾病为9%。临床上，以下指标提示预后不良：严重的肾脏病理损害(如广泛的皮质坏死HUS)；腹泻漫长而严重；无尿期长；中性粒细胞在发病早期显

14、著增加；有严重的神经系统损伤，幻灯片26，非典型HUS病，非典型HUS病的病因不明，且发病无季节性趋势。所有年龄的患者都可能有隐匿的发作，没有腹泻的先兆症状，并且疾病逐渐发展。有些病人可能有肾病综合征和严重的高血压，并逐渐恶化非典型HUS病患者的死亡率、复发率和终末期肾病发生率明显高于HUS病患者。这种类型肾脏的组织学表现为肾小球缺血和塌陷、肾小动脉内膜增厚以及管腔和肾小球中的血栓栓塞。非典型HUS病需要特殊治疗。除了早期透析，还可以尝试血浆疗法。一项非对照研究发现，在儿童和成人中进行血浆输注和血浆置换可以改善肾功能不全并降低终末期肾衰竭的风险。血浆疗法不应用于HUS肺炎链球菌感染。其他类型的

15、HUS，幻灯片28，HUS引起的肺炎链球菌，肺炎链球菌可以产生神经氨酸酶，它可以暴露在红细胞，血小板和肾小球内皮细胞表面的T-F抗原，这种抗原与血清中的IgM抗体反应，导致血细胞聚集，肾小球损伤和微血管的广泛形成。除了肺炎中毒症状外，库姆斯试验也可以呈阳性。抗生素或输血冲洗红细胞可用于治疗网织红细胞增生，禁止血浆疗法。由于成人血浆中含有抗T-F抗原的IgM抗体，输血后血小板聚集和溶血加重，该病预后差。幻灯片29，家族性HUS，包括常染色体显性和隐性遗传，隐性遗传更常见，大多涉及儿童；然而，在显性成年人中，家族性HUS的发病是隐性的，发病机制尚不清楚，临床表现类似于非典型的D-HUS。在某些情况

16、下，类似TTP的诊断需要明确的家族史。目前还没有专门的治疗方法，所以可以尝试血浆置换或血浆输注，预后很差。幻灯片30，HUS与移植相关，HUS CSa可能发生在肾移植患者中，其中一些是复发性的，而另一些是新HUS的移植肾。临床表现与HUS相似。有些病例与术后服用CsA或FK506有关。CsA可增加血小板聚集和血栓素A2的产生，CsA的高浓度也与血栓调节蛋白和vWF水平有关。幻灯片31，妊娠相关HUS，妊娠HUS常有先兆子痫，除HUS三联症外，还可能有肝脏受累和凝血异常，弥漫性血管内凝血可能及时终止妊娠，而HUS也可能发生在分娩后，多发生于神经系统异常、重度肾功能衰竭和重度高血压患者，预后不良，

17、死亡率为50%。幻灯片32，化疗相关的HUS，化疗药物如丝裂霉素可诱发HUS，发生率为2%，3% HUS与药物剂量密切相关，HUS很少发生当剂量低于30毫克/平方米时，丝裂霉素联合博莱霉素或顺铂诱发HUS的风险增加，患者预后差。初步研究发现，蛋白A免疫吸附疗法是有效的，幻灯片33，艾滋病病毒感染相关的HUS，艾滋病病毒感染可以与HUS和TTP并发，并报告发病率呈上升趋势。这在男同性恋和静脉注射毒品者中更常见。HUS也是艾滋病毒感染的第一个症状。目前患者多器官微血栓缺乏特异性治疗，预后很差。幻灯片34，血栓性血小板减少性紫癜，TTP属于临床综合征。根据不同的诱因，可分为特发性、继发性和家族性TTP。TTP的发病率低于HUS。根据国外的统计，每100万名患者中有略多一点的女性。成人经常有反复发作，无季节性趋势，无流行性报告，幻灯片35，血栓性血小板减少性紫癜的病因分类，特发性TTP慢性复发型(由于vWF裂解酶的先天性或获得性缺乏)急性非复发型(由于vWF裂解酶IgG自身抗体在体内的存在)，继发于系统性红斑狼疮的继发性TTP，继发于进行性系统性硬化症的继发性肿瘤继发于艾滋病病毒感染的药物相关的(癸基利特，奎宁等)。)家族性(罕见)，幻灯片36，发病机理，慢性复发性TTP病患者的血浆缺乏vWF切割蛋白酶，vWF可被蛋白酶水解成小分子片段。在慢性复发性患者中，这种酶的产生、存活或功能