药物化学5-肾上腺素能药物

1、传出神经系统,传出神经系统药物的作用环节,肾上腺素能药物adrenergic drugs,第一节 去甲肾上腺素的生物合成、 代谢及作用 第二节 肾上腺素受体激动剂 第三节 肾上腺素受体拮抗剂,去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成,NE的生物合成、贮存、释放和摄取,NE的代谢,肾上腺素受体,肾上腺素受体分为两大类 a受体： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C） b受体： b1， b2， b3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾

2、上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同,M受体激活后的信号转导,肾上腺素受体亚型,第二节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。 直接作用药 间接作用药 混合作用药,adrenergic receptor agonists,a1受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受

3、体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,-受体激动剂,-和b-受体激动剂 1-和2-受体激动剂 1-受体激动剂 2-受体激动剂 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。,-和b-受体激动剂,肾上腺素 Epinephrine,麻黄碱 Ephedrine,苯丙醇胺 Phenylpropanolamine,多巴胺 Dopamine,1-和2-受体激动剂,去甲肾上

4、腺素 Norepinephrine,间羟胺 Metaraminol,四氢唑啉 Tetrahydrozoline,噻洛唑啉 Xylometazoline,1-受体激动剂,去氧肾上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,昔奈福林 Synephrine,去甲苯福林 Norfenefrine,2-受体激动剂,羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周）,可乐定 Clonidine（中枢）,甲基多巴 Methyldopa（中枢）,胍法新 Guanfacine（中枢）,-受体激动剂,代谢稳定性 易氧化性 手性药物 构型 制备,肾上腺素 麻黄碱,肾上腺素 Epinephrine,麻

5、黄碱 Ephedrine,Epinephrine的代谢,Epinephrine的易氧化性,加热时间、pH、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响,Epinephrine的前药,地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,b-碳的构型翻转,b-碳以R-构型为活性体,肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式,Epinephrine的合成：手性拆分,Ephedrine的特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。 a-碳上带有一个甲

6、基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有两个手性中心,Ephedrine的立体异构体,（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。 b-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,Ephedrine的制备,目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。,b-受体激动剂,b1-和b2-受体激动剂：副反应大 b1-受体激动剂：主要引起心率增加、心

7、肌收缩力增强等。用作强心药。 b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。,b1-受体激动剂：多巴酚丁胺 Dobutamine,S(-)：1、b1-受体激动剂 R(+)：1-受体阻断剂，弱b1-受体激动活性 外消旋体：b1-激动效应。 Dobutamine易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服。 主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭,b2-受体激动剂,N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,b2-受体激动剂,

8、沙丁胺醇 Salbutamol,马布特罗 Mabuterol,瑞普特罗 Reproterol,利托君 Ritodrine,b2-受体激动剂前药,比托特罗 Bitolterol,可尔特罗 Colterol,N上取代基对a-和b-受体效应的影响,苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系,第三节 肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonists,非选择性-受体拮抗剂 选择性1-受体拮抗剂 非选择性b-受体拮抗剂 选择性b1-受体拮抗剂,非选择性-受体拮抗剂,酚妥拉明 Phentolamine,妥拉唑啉 Tolazoline,酚苄明 Phenoxybenzamine,选

9、择性1-受体拮抗剂,舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。,哌唑嗪 Prazosin,特拉唑嗪 Terazosin,多沙唑嗪 Doxazosin,非选择性b-受体拮抗剂,芳氧基丙醇胺类基本结构 对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ），因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。,非选择性b-受体拮抗剂,普萘洛尔 Propranolol,噻吗洛尔 Timolol,美替洛尔 Metipranolol,非选择性b-受体拮抗剂前药,波吲洛尔 B

10、opindolol 长效,选择性b1-受体拮抗剂,苯环4位取代，N上异丙基,美托洛尔 Metoprolol,阿替洛尔 Atenolol,比索洛尔 Bisoprolol,超短效b1-受体拮抗剂,利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团,艾司洛尔 Esmolol,b-受体拮抗剂的结构特点,芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致,具苯乙醇胺基本结构的b-受体拮抗剂,索他洛尔 Sotalol,拉贝洛尔 Labetalol,b-受体拮抗剂的结构特点,对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通常对b1-受体具有较好的选择性。 b碳原子的手性要求与b-受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类为R-构型。 氨基上取代基亦与b-受体激动剂相似，常为仲胺结构，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。