原料药制水工艺规程新

1、广东康臣药业集团内蒙古康源药业有限公司编 号Q/CKP-T1-09-002（00）页 数第1页 /共15页生效日期题目原料药车间制水工艺规程颁发部门GMP办公室起草人及起草日期审核人及审核日期审核人及审核日期批准人及批准日期分发部门生产部、质量管理部、原料药车间1 目的：建立原料药车间制水工艺规程，使该制水系统管道、贮罐清洁消毒及各项质量指标符合工艺用水和GMP要求。2 范围：原料药车间生产用水。3 职责：原料药车间、生产部、质量管理部。 4 内容：见下页题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第2页/共15页目录4.1 制水系统说明24.2 制水工艺流程图34

2、.3 生产具备的工艺条件44.4 选定原则44.5 水的现状44.6 操作步骤及控制项目44.6.1 原水预处理44.6.2 一级反渗透水制备54.6.3 纯化水的制备54.6.4 反渗透膜化学清洗54.6.5 反渗透停动的保护64.7 注意事项64.8 制水系统设备一览表及主要设备生产能力74.9 卫生要求74.10 物料消耗定额及技术经济指标的计算84.11 质量控制要点94.12 生活饮用水质量标准 104.13 一级反渗透水质量标准 124.14 纯化水质量标准 144.15 常用理化常数换算表16正文4.1 供原料药车间生产用的工艺用水为纯化水，设在一般生产区。右旋糖酐铁配制所用的水

3、为一级反渗透水，生产右旋糖酐铁原料精制、盐酸替罗非班原料配制、洗涤使用的水均为纯化水。一级反渗透水，达到企业内控质量标准要求。纯化水符合中国药典2010年版二部质量标准要求。4.2 制水工艺流程图：见下页题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第3页/共15页4.2 (续)制水工艺流程图：原水罐过滤生活饮用水压力原水泵车间使用点换热器一级泵1.25%聚合氯化铝正洗、反洗压力锰砂罐正洗、反洗压力一级水贮罐阳树脂柱压力车间使用点保安过滤0.45m过滤压力、电导率一级反渗透清洗罐2%氢氧化钠循环泵压力、电导率二级反渗透酸碱度、氯化物、氨盐、比电导纯化水贮罐紫外线杀菌氧

4、气臭氧发生器压力题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第4页/共15页4.3 生产具备的工艺条件4.3.1 制水班组为一般生产区。4.3.2 纯化水贮罐及管道材质均为304型不锈钢。采取氩弧焊接，内外壁均抛光处理，管道内壁作钝化处理。二级反渗透前端管道和贮罐材质为ABS工程塑料。纯化水贮罐安装疏水性空气呼吸器，安装0.22m聚四氟乙烯滤芯，每月清洁一次，并进行一次完整性试验。见过滤系统清洁标准操作规程过滤器完整性试验标准操作规程。4.3.3 纯化水由制水班组至各使用点循环使用，管道有一定的倾斜度，无滞留。纯化水经0.45m筒式滤器过滤，制备后24小内使用。纯化

5、水生产能力为2T/h，制水系统采用紫外在线杀菌、臭氧消毒，每周或停产24小时以上，必须对纯化水贮罐及管道进行臭氧消毒，执行制水系统清洁标准操作规程。每月对纯化水贮罐及管道采用5%碳酸氢钠溶液进行清洁，见制水系统清洁标准操作规程。每周对筒式过滤器清洁，见过滤系统清洁标准操作规程。每月对筒式滤器进行一次完整性测试，见过滤器完整性试验标准操作规程。4.3.4 所用物料的领入执行领料标准操作规程。4.3.5 操作间、设备、容器均应有明显状态标志，执行状态标志管理规程。4.3.6 岗位操作人员经岗前技术培训后，还须经过一段见习时间，培训期为1个月，考核合格后方可独立操作。4.4 选定原则制药用水系统除控

6、制化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素的污染。原料药采用一级反渗透水，精制使用纯化水。4.5 水的现状原水为生活饮用水，符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准。右旋糖酐铁配制用为一级反渗透水，达到企业内控质量标准要求。纯化水符合中国药典2010年版质量标准要求。右旋糖酐铁精制使用纯化水，盐酸提罗非班原料采用纯化水配制、洗涤。4.6 操作步骤及控制项目4.6.1 原水预处理：4.6.1.1 初滤：原水经滤器过滤，除去颗粒性物质，进入原水箱。原水箱清洁执行制水系统清洁标准操作规程。砂棒每周拆卸刷洗。4.6.1.2 多介质过滤器与软化器均装有美国阿图祖180型自

7、动舵路阀，正洗、反洗及再生均为自动进行。4.6.1.3 多介质过滤器：原水经原水泵加压板式换热器加温后送出，进入多介质过滤器，同时加入絮凝剂，除去铁、颗粒物、悬浮物及胶体等物质。压力控制不得大于0.1 MPa，题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第5页/共15页流量小于5t/h，每4天进行一次自动正洗、反洗20分钟。4.6.1.4 絮凝剂为1.25%聚合氯化铝溶液。加入量5-10PPM（旋钮控制在25%）。将水中微小胶状物凝聚成较大的絮状物。锰砂和石英砂形成的过滤层过滤，有效成分二氧化锰是二价铁氧化成三价铁的催化剂，即将原水中的Fe2+氧化成Fe3，生成的F

8、e3+被水解成絮状氢氧化铁沉淀过滤。石英砂形成除去胶体物质及悬浮物。确保含铁量小于0.3mg/L。阳树脂吸附：0017型（732）阳离子交换树脂，利用Na+与水中的阳离子进行交换，置换除去钙、镁等金属离子。该系统配有120L的PE材质的盐箱，配制过饱和盐水，由软管连接到自动多路阀的吸盐水进口，采用工业盐，转化为钠型。每4天进行一次自动正洗、反洗及再生。4.6.1.5 制订并执行制水系统标准操作规程，监控再生后水质硬度。水质检测方法：用铬黑T指示剂，显红色为不合格；显蓝色为合格。4.6.1.6 保安过滤器：阳树脂柱出水经10m过滤器过滤，以滤除大于10m的细微杂质，过滤压力小于0.15 MPa，

9、每周或压力小于0.15 MP时进行清洁。执行过滤系统清洁标准操作规程。4.6.2 一级反渗透水制备：4.6.2.1 反渗透是渗透的一种反向迁移运动，是一种在压力驱动下，借助于半透膜的选择截留作用将溶液中的溶质与溶剂分开的分离方法，在纯化水制备工艺中，用反渗透技术将水中的无机离子、细菌、病毒、有机物及胶体等杂质去除。4.6.2.2 经过预处理的水，进入一级反渗透，同时利用蠕动泵加入2%氢氧化钠溶液，进行膜过滤，淡浓水平衡运行，压力控制在0.5-1.5Mpa，流量小于2.5t/h。每天开机监控酸碱度、电导率、电导率。电导率应小于5scm-1，酸碱度、检测应符合规定。4.6.2.3 反渗透膜每班在线

10、清洗一次，采用一级反渗透水进行清洗，将一级反渗透水打入清洗箱，开启清洗泵，用一级反渗透水冲洗20分钟。一级反渗透水贮罐及清洗箱的清洁，见制水系统清洁消毒标准操作规程。4.6.3 纯化水制备：4.6.3.1 一级反渗透出水进入二级反渗透，进行膜过滤，淡浓水平衡运行，压力控制在0.5-1.5MPa。流量2t/h，每次开机或连续开机每2小时监控酸碱度、电导率、氯化物，氨盐。电导率应小于2scm-1，酸碱度、氯化物、氨盐应合格。出水应达到纯化水标准，每周进行全项检验，二级反渗透出水进入纯化水贮罐。纯化水至各用水点循环使用，经0.45m聚丙烯滤芯过滤后使用。4.6.3.2 纯化水贮罐的清洁执行制水系统清

11、洁消毒标准操作规程，滤芯的清洁执行过滤系统清洁标准操作规程。题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第6页/共15页4.6.4 反渗透膜化学清洗：4.6.4.1 产水量小于正常时的10-20%，脱盐率下降10%、浓水压力超过1.5 MPa时进行清洗。4.6.4.2 清洗方法：利用清洗箱配制清洗液，打循环，并浸泡30分钟，冲洗至水合格。4.6.4.3 清洗液配方：具体清洗液的选择依据具体情况判断。污染种类清洗液金属性氧化物（1）4%碳酸氢钠 （2）0.2mol/l柠檬酸铵,pH3-4钙沉淀物（1）0.1mol/l盐酸溶液,pH2-4 （2）柠檬酸,pH2-4（3）

12、10%氢氧化钠溶液,pH12；0.1%EDTA-2Na，最低温度30有机物、胶体物（1）02%盐酸溶液,pH2-4 （2）柠檬酸,pH2-4细菌（1）1%甲醛溶液 （2）1%亚硫酸氢钠4.6.5 反渗透停动的保护：4.6.5.1 短期停动（5-30天）用低压冲洗方法冲洗反渗透膜，也可以停动期间每天运行1-2小时。夏季每天进行一次，其它季节则每两天进行一次。4.6.5.2 长期停运（30天以上）用pH值2-4盐酸溶液清洗反渗透膜，清洗时间为2小时。用纯化水冲洗干净，测清洗水pH值与纯化水相同。清洗完毕后，注入15L1%亚硫酸氢钠溶液进行保护，冬季加入20L丙二醇溶液，以防冻裂。4.7 注意事项：

13、4.7.1 检验用的试剂均由中心化验室进行配制，到有效期及时进行更换。4.7.2 纯化水管道及注射用水管道处理时及时与各用水班组进行联系，管道采用循环处理的方法。4.7.3 工业盐酸及氢氧化钠要凭中心化验室检验合格报告单领取处理用。4.7.4 中心化验室每周对纯化水进行一次全检，每月对一级反渗透水进行全检一次。4.7.5 在操作时各阀门应缓慢开启，受压容器应在规定压力范围内，不得超压运行。4.7.6 酸碱度、电导率、氯化物、氨检测，依据纯化水检验标准操作规程项下方法进行。4.7.7 按规定领取劳动保护用品，在配制酸、碱液时应缓慢搅拌并佩戴乳胶手套及防护帽，以防事故发生。4.7.8 每天生产结束

14、，用水点须将管道内残水排净。题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第7页/共15页4.8 制水系统设备一览表及主要设备生产能力序号设备名称设备规格数量生产能力产地1原水箱1个6m3浙江湖州贝斯特制水设备有限公司2砂棒过滤器1台浙江湖州贝斯特制水设备有限公司3板式换热器0.55 m21台浙江湖州贝斯特制水设备有限公司4锰砂过滤器11台5t/小时浙江湖州贝斯特制水设备有限公司5阳树脂柱11台5t/小时浙江湖州贝斯特制水设备有限公司6保安过滤器11台10m浙江湖州贝斯特制水设备有限公司7一级反渗透FSJJ25001台2.5 t/h浙江湖州贝斯特制水设备有限公司二级反

15、渗透FSJJ25001台2.0 t/h浙江湖州贝斯特制水设备有限公司8一级反渗透贮罐1个2m3浙江湖州贝斯特制水设备有限公司9纯化水贮罐4L1个4m3浙江湖州贝斯特制水设备有限公司10清洗箱浙江湖州贝斯特制水设备有限公司11臭氧发生器6g/h1套6g/ h浙江湖州贝斯特制水设备有限公司12紫外线杀菌器2t/ h1套2t/ h浙江湖州贝斯特制水设备有限公司4.9 卫生要求：4.9.1 卫生执行一般生产区环境卫生、工艺卫生清洁标准操作规程洁净区环境卫生、工艺卫生清洁标准操作规程地漏清洁标准操作规程、清洁工具清洁标准操作规程。4.9.2 洁净室（区）内应使用无脱落物，易清洗，易消毒的卫生工具。卫生工

16、具应存在于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。4.9.3 上岗操作人员必须按照人员净化程序进入操作岗位，不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品，当不可避免时手部应及时消毒。题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第8页/共15页4.9.4 工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相一致，并不得混用，并按照不同区域内工作服的清洗消毒方法及周期进行清洁处理，不同区域内的工作服要严格分开，不得随便更换，严禁穿着不同区域的工作服穿越不同洁净级别的区域。洁净区工作服应能包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。制订工作服清洗标准操作规程。

17、4.9.5 车间应有防虫、防鼠、防蚊蝇装置，禁止车间内出现昆虫，蚊蝇及鼠类小动物。4.9.6 生产现场严禁吸烟，严禁带私人杂物和非生产物品进入生产区，生产中的废弃物应及时处理。4.10 物料消耗定额及技术经济指标的计算：4.10.1 物料消耗定额：物料名称使用数物料名称使用数工业用盐6.25kg/天白胶布1.5卷/月氢氧化钠0.3kg/天白纱布4米/月碳酸氢钠0.5kg/天95%乙醇2瓶/月聚合氯化铝0.3kg/天pH试纸1本/月记录纸20张/天橡胶手套0.5付/月板刷1把/月滤纸1张/天4.10.2 技术经济指标的计算： 进水电导率 出水电导率4.10.2.1 脱盐率（%）= 100 % 进

18、水电导率 主要设备完好台数4.10.2.2 设备完好率（%）= 100%主要设备总台数 泄漏点数4.10.2.3 静密封点泄漏率（%）= 100%静密封点总数 题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第9页/共15页 4.11 质量控制要点：工序质量控制要点质量控制项目检查频次检查人及方法考核人预处理锰砂过滤器阳树脂柱进水压力正洗、反洗时间絮凝剂2小时每4天2小时2小时操作工班长技术员纯化水制备一级反渗透清洗淡水、浓水压力流量电导率酸碱度每天2小时2小时2小时2小时操作工班长技术员二级反渗透清洗淡水、浓水压力流量电导率酸碱度氯化物每天2小时2小时2小时2小时2小

19、时操作工班长技术员贮罐及管道清洁消毒每月每周操作工班长技术员4.12 生活饮用水质量标准:见（表一）4.13 一级反渗透水质量标准:见（表二）4.14 纯化水质量标准:见（表三）题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第10页/共15页广东康臣药业集团内蒙古康源药业有限公司编 号Q/CKP-T-ZK-001-00页 数第1页/共2页生效日期题目生活饮用水质量标准颁发部门质量管理部起草人及起草日期审核人及审核日期审核人及审核日期批准人及批准日期分发部门质量管理部、生产部、工程部、中心化验室、液体制剂车间、固体制剂车间、原料药车间、GMP办公室。1 目的：建立生活饮

20、用水质量标准，使生活饮用水质量控制规范化、标准化。2 范围：适用于生活饮用水检验、使用。3 责任：质量管理部、生产部、工程部、生产车间、QA、QC。 4 内容：4.1 物料名称 4.1.1 物料名称：生活饮用水4.1.2 汉语拼音： Shenghuo Yinyongshui4.2 标准依据：中华人民共和国国家标准GB5749-2006 GB/T5750-20064.3 质量指标：项目法定标准内控标准色 度1515浑浊度/NTU11臭和味无臭味、异味无臭味、异味肉眼可见物无无PH值（电位法）6.5-8.56.5-8.5总硬度（以CaC03计） mg/L450450铁 mg/L0.30.3氯化物

21、mg/L250250溶解性总固体 mg/L10001000耗氧量（以O2计） mg/L33题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第11页/共15页4.3 质量指标：（续）项目法定标准内控标准亚硝酸盐 mg/L11细菌总数 cfu/mL10050总大肠菌群MPN/100ml不得检出不得检出4.4 类别：工艺用水。4.5 取样规定：按工艺用水取样标准操作规程（Q/CKP-W-ZK-017-00）进行取样。4.6 检验规定：按生活饮用水检验标准操作规程（Q/CKP-T-ZK-301-00）进行检验。5 文件变更历史记载版本号执行日期变更原因、依据及详细变更内容001

22、、根据GMP（2010年修订版）编订新文件。题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第12页/共15页广东康臣药业集团内蒙古康源药业有限公司编 号Q/CKP-T-ZK-002-00页 数第1页/共2页生效日期题目纯化水质量标准颁发部门质量管理部起草人及起草日期审核人及审核日期审核人及审核日期批准人及批准日期分发部门质量管理部、生产部、中心化验室、生产车间、GMP办公室。1 目的：建立纯化水质量标准，使纯化水质量控制规范化、标准化。2 范围：适用于纯化水的检验、储存、使用。3 责任：质量管理部、生产部、生产车间、QA、QC、供储部。4 内容：4.1 物料名称4.1

23、.1 物料名称：纯化水4.1.2 汉语拼音：Chunhuashui4.1.3 英文名称：Purified Water4.2 标准依据：中国药典2010年版二部411页4.3 质量指标：项目法定标准内控标准【性状】本品为无色的澄清液体；无臭、无味。本品为无色的澄清液体；无臭、无味。【检查】酸碱度应符合规定。应符合规定。硝酸盐与标准硝酸盐溶液0.3ml,加无硝酸盐水4.7ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 006%）。与标准硝酸盐溶液0.3ml,加无硝酸盐水4.7ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000 006%）。亚硝酸盐与标准亚硝酸盐溶液0.2ml,加无亚硝酸盐水

24、9.8ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深，（0.000 002%）。与标准亚硝酸盐溶液0.2ml,加无亚硝酸盐水9.8ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深，（0.000 002%）。题目原料药车间制水工艺规程编号Q/CKP-T1-09-002（00）页数第13页/共15页4.3 质量指标（续）：项 目法定标准内控标准【检查】 氨与氯化铵溶液1.5ml,加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深，（0.000 03%）。与氯化铵溶液1.5ml,加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深，（0.000 03%）。电导率应符合规定。应符合规定。易氧化物应符合规定。应符合规定。不挥发物遗留残渣不得过1mg。遗留残渣不得过1mg。重金属与标准铅溶液1.0ml,加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深，（0.000 01%）。与标准铅溶液1.0ml,加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深，（0.000 01%）。微生物限度采用薄膜过滤法，细菌、霉菌和酵母菌总数每1 ml 不得过100个。采用薄膜过滤法，细菌、霉菌和酵母菌总数每1 ml 不得过50个。备注：总有机碳和易氧化物两项可