难治性高血压研究进展

1、难治性高血压病及其研究进展，2016.3.10，定义，难治性高血压又称顽固性高血压，(Resistant Hypertention )改善了生活方式，应用了至少3种(其中最好的是利尿剂)不同类型的降压药，但血压尚存前者药物治疗依从性差，治疗方案不一盏茶。 流行病学概况，ALLHAT研究的33000例中有15%为难治性高血压。 王磊等人2009年报道了628难治性高血压的病因分析：原发性高血压占80.1%； 继发性高血压占18.9%，其中肾血管性高血压占33.6%睡眠呼吸暂停综合征(osa )占33.6%； 据报道，在内分泌高血压中，原醛占13.5%，注意假性难治性高血压，“难治性”高血压患者约

2、200%是由白大褂效应引起的。 妨碍降压的常见药物，NSAID口服避孕药EPO甘草，一例43岁女性发现高血压后，服用3种降压药无效。 入院详细病史：发现高血压前口服避孕药2年，不再服用避孕药，2月内血压恢复正常。 发病机制，1 .雌性激素可增加肝合成肾素基质(球蛋白)，并可储存纳金属钍。 2 .黄体酮具有盐皮质荷尔蒙激素作用。 RAAS兴奋(肾素增加引起)醛固酮增加、交感神经兴奋、血管收缩。 易患因素，1. 35岁以上2 .高血压家族史3 .宫内孕高血压病史4 .肾脏病史5 .肥胖或糖尿病/高脂血症合并治疗，避孕药停止112月正常(平均4.4月) 3月正常用利尿剂(噻嗪类螺内酯)心率未恢复。

3、元分析、NSAID能使平均动脉压5mmHg (含阿司匹林)升高。 NSAID能减弱利尿剂、ACEI、ARB降压效果。 在易感性高的人群中前列腺素抑制水、纳金属钍潴留、老年患者、糖尿病、慢性肾病(CKD )的人更多。 CKD贫血时EPO使血压明显上升。 继发性高血压OSA，研究表明80%OSA呼吸暂停指数为10次/小时。 低氧血症及化学感受器使交感神经兴奋，心排出量和外周血管阻力增加的云同步中低氧减弱了NO生物的利用度。 严重OSA降压药难以见效，原醛，一项研究： 600例高血压，6.1%原醛，13%血压180/110mmHg。 确诊时低血钾元素少，低钾元素出现缓慢。 由于肥胖人群激活RAS，容

4、易导致OSA醛固酮增加，因此肥胖人群的原醛相对较高。 新确诊的高血压患者原醛发病率11.2%(PAPY) Lorena筛选609例高血压患者，在1、2、3、级高血压患者中，原醛发病率分别为1.99%、8.02%和13.2%。 原醛在难治性高血压患者中的发病率为17%-23%。 分型，1，醛固酮腺瘤； 2 .特发性醛固酮病3 .原发性肾上腺皮质增殖； 4 .糖皮质激素抑制性原醛5，肾上腺皮质癌(醛固酮分泌细胞)，检查指标：腹部肾上腺增强CT，清晨仰卧位醛固酮/肾素比，有高阴性预测值，但专一性低(难治性高血压经常是低肾素性高血压)。 如果比是20-30的话，强烈提示是乙醛，并留心了醛固酮拮抗剂应用

5、后对检测的影响。 血浆醛固酮和肾素比(ARR) ARR阳性患者需要选择高纳金属钍负荷试验(由于操作复杂，在国内部署较少)。 氟氢化可的松抑制试验(使用较少)生理盐溶液试验和卡托普利的确诊或排除。 生理盐溶液注入试验：试验20前尽量在全部降压药试验日8Am采血检测肾素、醛固酮、皮质醇，在18-OHB(18-羟基皮质酮)静脉输入0.9%N、s、1250ml，滴加速度8.3ml/min后进行上述指标检查，3.7为醛固酮腺瘤3特心功能不全、血压控特罗尔困难、低钾元素者易发生心力衰竭和高血压危象。卡托普利试验，试验日8Am采血测定醛固酮，即口服卡托普利(开博通) 25mg，2小时后采血检测醛固酮。 健康

6、人和原发性高血压卡托普利后的血浆醛固酮抑制在15mg/dl，不抑制原醛。 71%-100%的易感性； 据报道，从91%到100%的专一性中也存在一定的假阴性。 部分原醛患者的醛固酮可以抑制。双侧肾上腺静脉采血(AVS )检测上述各项指标为原醛分型模具标准。 可确诊、鉴别醛固酮腺瘤和乙醛。 手术适合率为90%。 病例朱某，女，1952年出生，卫生技术人员，BMI 26高血压病史12年，有家族史，联络活动有效，随后特罗尔芫花不理想，血压达理想。 测定血中钾元素正常。 2年前常感含钾元素水果，2008年11月28日突然地四肢极度行走不便，进食困难，血钾元素3.1mol/L，12月3日3.0mol/L

7、未进行肾上腺CT检查，口服钾元素可缓解症状。 2009年4月15日来上海华山医院就诊，血钾元素3.1mol/L，(口服氯化钾元素后)醛固酮/肾素比为32(31 )。 肾上腺增强CT示右肾上腺肿瘤(见附图)，肾上腺增强CT示右肾上腺肿瘤(见附图)，4月29日手术切除示醛固酮肿瘤(见附图)，术后2月复查血压、血钾元素正常，停止降压药。 术后3月血压、血钾元素正常。 肾动脉狭窄，20%高血压患者有单侧或双侧肾血管狭窄70%。 老年人群特别多。 90%以上为动脉硬化，尤其多见于老年、吸烟者、外周动脉病及原因不明肾功能衰竭者。 纤维肌病狭窄不足10%，多见于50岁的女性。 治疗、继发高血压： OSA、C

8、PAP治疗一项研究治疗2个月，夜间和白天动态平均收缩压分别下降14.4和9.3mmHg，夜间舒张压下降7.8mmHg 药物治疗，1 .阻遏血压的药物，特别是NSAIDS镇痛，由于乙酰氨基酚(Acetaminophen )，2 .利尿剂难治性高血压患者体内有不同程度的隐性液体潴留，利尿剂是最常用的。 氯噻吨酮比氢氯噻嗪好。 CKD肌酸酐去除率为30ml/min者需要使用利尿剂，长托塞米可能更好。 3、醛固酮拮抗剂研究入选对象平均应用4种以降压药为靶的难治性高血压，结果显示，加上螺内酯12.550mg/d，血压下降25/12.5mmHg，淀粉样蛋白(Amiloride):作用于肾远曲小管和集合管的

9、38例低肾素高血压用芦荟2.5/氢氯噻嗪25mg代替传统利尿剂。 血压下降了31/15mmHg。 另一项研究是双盲对比。 入选者中钙拮抗剂和2种利尿剂(92%噻嗪类8%利尿剂)为了达到标准，分别应用了芦荟10mg、螺内酯25mg。 第三组两药相加后，芦荟组血压下降12.2/4.8mmHg螺内酯组降低7.3/3.3mmHg，两药相加组降低14.4/5.1mmHg。 说明并用比较好。 芦荟比螺内酯好。 缺点：芦荟增加血浆肾素活性。 螺内酯可引起男性乳房肿痛，使老年、糖尿病CKD或ACEI ARB或NSAID患者产生高血压钾元素。 暗示了醛固酮拮抗剂由没有被发现的乙醛和很多药物引起的醛固酮分泌细胞有

10、增多的可能性。 时间降压治疗(Chronotherapy )的常规降压药受昼夜代谢规律、胃肠排出、药物肝脏代谢等影响，降压幅度变化。 大多数长期降压药在24小时内不能恒定降压，在药效作用的最后几小时降压作用下降。 发现60%的难治性高血压是非杓型高血压。 暗示了应该考虑服药时间。 最近的研究发现700例难治性高血压患者，夜间服药者的血压比早上服用一次降压药增加了一倍。 朝峰血压也解决了。 美国建议血压难以达到者白天、晚上服用两次。 哪种药可以用于时间序列降压？ 钙拮抗剂、ACEI、受体阻滞剂、利尿剂。 夜间服用受体阻滞剂无效。 ARB只对巴尔萨尔塔有研究，没有获得利益。为寻找时辰降压新药COR

11、E(Verapamil制剂) Cardizem LA(Dilfiazem制剂)、治疗难治性高血压的新疗法，在2009年第58届美国心脏病学会(ACC )年会上对顽固性高血压的治疗进行了新探索。 1 .植入式脉冲发生器该发生器可持续激活颈动脉窦压力感受器，有明显的降压效果。 两项研究在欧美38个中心的合作研究中采用CVRxRRheos降压系统(图1.4.1 )治疗。 图1.4.1 CVRx Rheos降压系统，已纳入38例顽固性高血压患者。 3年中期研究结果显示血压下降达31/21mmHg。 FDA认可的随机双盲临床试验正在进行中。 2、射频消融肾脏交感神经交感神经系，特别是肾脏交感神经的传入和传出纤维被认为在高血压病的慢性进展过程中发挥重要的作用。 能否阻断有日子、肾脏交感神经进行降压一直备受关注。图1.4.2、澳大利亚KrumH等主导的跨国非中心随机试验应用经皮射频消融肾脏交感神经阻滞术(图1.4.2 )，对45例采用3种