第十章拟胆碱和抗胆碱药

1、,17.07.2020,第十章 拟胆碱和抗胆碱药,Cholinergic and Anticholinergic Drugs,2,乙酰胆碱的作用,乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh） 化学递质 绝大多数传出神经纤维递质,3,乙酰胆碱的生物合成,在突触前神经细胞内,4,乙酰胆碱的生物合成,5,乙酰胆碱受体的分类,6,M受体（毒蕈碱型受体）,对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上 心脏活动抑制（M2）， 平滑肌收缩（M3） 腺体分泌增加（M1、M3） 瞳孔缩小（M3） 老年痴呆（M1）,7,N受体（烟碱型受体）,对烟碱（Nicotine）比较

2、敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。 N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。,8,胆碱能神经系统用药分类,拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体 乙酰胆碱酯酶,9,本节要点 掌握拟胆碱药的分类 掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点 了解抗老年痴呆药,第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs,10,拟胆碱药分类,直接拟胆碱药： M受体激动剂 N受体激动剂 尚无临床使用价值 间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂,人工合成 天然生物碱,可逆的不可逆的,11,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M-受体和

3、 N-受体 产生M样作用及N样作用,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,12,乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值 十分重要的生理作用 选择性不高 生物利用度极低 极易被水解 在胃部酸水解 在血液化学或胆碱酯酶水解,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,13,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,14,二）生物碱类M受体激动剂,15,毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 两个手性碳,用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼,二）生物碱类M受体激动剂,16,胆碱酯类M受

4、体激动剂的构效关系,17,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,18,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,“五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （HCCOCCN）,19,下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：,A 季铵氮原子为活性必须 B 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降 C 乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强 D 季铵氮原子上以甲基取代为最好 E 亚乙基桥上烷基取代不影响活性,20,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors,

5、抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆,21,一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐,毒扁豆碱,新斯的明,22,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,典型药物,23,溴新斯的明的发现对毒扁豆碱的结构简化,第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性，毒性，中枢副作用,溴新斯的明 Neostigmine Bromide

6、,典型药物,24,溴新斯的明结构特点,中枢作用，稳定性,典型药物,25,溴新斯的明主要代谢物 酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性。,溴新斯的明,溴化3-羟基苯基三甲铵,典型药物,26,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,27,Neostigmine作用机制：,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,28,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-

7、AChE 可逆复合物,几十毫秒,29,Neostigmine作用机制,用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；,几十分钟,几十毫秒,30,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,31,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,杀虫剂、神经毒剂,酶的老化,酶的老化,32,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,杀虫剂、神经毒剂,胆碱酯酶复活药,解磷定,33,二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱酯酶复活药解毒机制,解磷定,34,三、非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药

8、,他克林 Tacrine ，1993,多奈哌齐 Donepezil ，1997,卡巴拉汀 ，2000 Rivastigmine,AD阿尔茨海默病，老年痴呆,35,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,三、非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,36,下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是,A. Neostigmine bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间 B. Neostigmine bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定 C.有机磷毒

9、剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 D. 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分 E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆,37,第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs,作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态,38,本节要点 抗胆碱类药物的分类和作用 重点药物 硫酸阿托品 结构、性质、作用、构效及中枢作用比较 软药苯磺酸阿曲库铵,第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs,39,抗胆碱药分类,按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性,M受体拮抗剂 解痉药 N1受体拮抗剂（神经节阻断

10、剂) 降压药 N2受体拮抗剂 (神经肌肉阻断剂) 肌松药,40,可逆性阻断节后胆碱能 神经支配的效应器上 的M受体 抑制腺体分泌 （唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和 胃肠道平滑肌等,治疗,散瞳,内脏绞痛等（平滑肌痉挛）,消化性溃疡,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,41,分类：,生物碱类 硫酸阿托品，东莨菪碱,合成类 溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,42,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa bellad

11、onna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子） (Hyoscyamus niger),43,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂,44,结构和命名 -（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,45,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,结构特点：,莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体,莨菪烷,典型药物,46,

12、硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪醇 (Tropane ) 3位羟基 莨菪醇（endo-) 3位羟基 伪莨菪醇(exo-),莨菪醇,典型药物,47,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪酸 （托品酸，Tropic acid） -羟甲基苯乙酸 天然的（-）-莨菪酸为S-构型 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化,托品酸,典型药物,48,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,莨菪碱 即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯 Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化,（-）-莨菪碱,典型药物,49,硫酸阿托品 Atropine Sul

13、phate,Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S- （-）-莨菪碱,S- （-）-莨菪碱,典型药物,50,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,Atropine来源 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,典型药物,51,A 以左旋体供药用 B 分子中无手性中心，无旋光活性 C 分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性 D 为左旋莨菪碱的外消旋体 E Atropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸,下列哪些叙述与Atropine相符,52,理化性质 碱性 水解性

14、,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,53,1 叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色,2、酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,阿托品理化性质,典型药物,54,作用 临床用于 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等 由于药理作用广泛常引起多种不良反应,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,典型药物,55,Atropine 缺点 具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,Atropine早年的结构改造,56,Atropine的结构改造

15、产物,57,Atropine类似物,甲溴东莨菪碱,氢溴酸东莨菪碱,58,氢溴酸山莨菪碱,氢溴酸樟柳碱,氢溴酸山莨菪碱,654-1 天然品,654-2 人工合成消旋品,Atropine类似物,59,中枢作用 东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱,结构与中枢作用的关系,60,极性与血脑屏障 氧桥 亲脂性 中枢作用 羟基 极性 中枢作用 构效 6，7位氧桥使中枢作用增强； 6位羟基使中枢作用减弱；,结构与中枢作用的关系,61,二）合成M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,62,合成M受体拮抗剂的构效关

16、系,苯环或碳环,n=2,酯基醚也可去掉,-H-OH-CH2OH-CONH2,叔胺或季胺,63,1、叔胺类非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药因亲脂性较大，易进入中枢用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙 环定,比哌立登,二）合成M受体拮抗剂,64,2、季胺类做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,溴丙胺太林 Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine）,二）合成M受体拮抗剂,65,溴丙胺太林Propantheline Bromide,作用 较强的外周抗M胆碱作用 较弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性,典型药物,66,溴丙胺太林的合成,67,合成M受体拮

17、抗剂的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗胃肠道M1受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,68,二、 N受体拮抗剂,nicotinic receptor antagonists,N1受体拮抗剂 神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,69,神经肌肉阻断剂肌松药neuromuscular blocking agents,中枢性肌松药 氯唑沙宗 外周性

18、肌松药 去极化型（depolarizing） 非去极化型（nondepolarizing） 非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全 临床用肌松药多为非去极化型,70,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,71,d-Tubocurarine Chloride,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,72,临床上第一个非去极

19、化型肌松药， 作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点： 1）双季胺结构 2）季胺N相隔1012个原子 3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,73,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,74,Hofmann消除反应,生物碱类N受体拮抗剂的优化,75,生物碱类N受体拮抗剂的优化,分子内对称的双季

20、铵结构 季铵氮原子的位上有吸电子基团取代 以两个酯键相连结,76,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,“软药”,二、四氢异喹啉类,非去极化型肌松药 Nondepolarizing neuromuscular blocking agents,77,苯磺阿曲库铵代谢特点：软药,在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物 发生非酶性Hofmann消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,典型药物,78,Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,79,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了蓄积中毒问题 神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷,典型药物,80,Atracu