复发性流产免疫治疗有效性和安.ppt

1、复发性流产免疫治疗 有效性和安全性问题,张建平 e-mail：,概况,复发性自然流产发生率1%-5% 约有50病因不明 80以上与免疫因素相关,Dr Beer. 开创免疫治疗并临床应用 免疫性流产成功率近90% 血栓前状态与复发性流产有关 抗凝治疗的应用使治疗总成功率达90%以上 治疗安全性受到关注,免疫性流产的分类,I类：同种免疫型 HLA相容性过大，封闭抗体缺乏 正常妊娠 父源性HLA抗原刺激母体，产生封闭抗体 母胎耐受，妊娠成功 复发性流产 夫妇HLADQA（DQA1）相容性过大，封闭抗体不产生 免疫攻击，自然流产,特征：缺乏封闭抗体 诱发II、III、IV、V类免疫异常 淋巴细胞免疫治

2、疗（LIT） 是最理想的治疗方法,II类：抗磷脂抗体APL（） 特性 强烈的凝血活性 直接造成血管内皮 细胞损伤 抑制滋养细胞功能 治疗 阿司匹林肝素治疗,III类 ：抗核抗体阳性 对抗胎儿和胎盘DNA 强的松治疗,IV类 ：ASA和/或Apl等组织特异性抗体阳性 受孕困难 肝素阿司匹林强的松治疗 辅助生育（IUI，IVF）,V类 ：CD56NK细胞、CD195 细胞 数量或/和活性升高 分泌TNF和抗神经转移因子抗体 损伤妊娠,CD56+NK细胞,正常数量范围212，12%为异常 在50：1时毒性15为异常 毒性细胞因子，包括TNF,不良结果 妨碍种植 损伤胎盘细胞 损害孕囊 绒毛下出血 影

3、响卵DNA，胚胎质量不良,治疗 LIT IVIg 代理妊娠,CD19+5+细胞,抗雌激素 内膜发育不良 抗黄体酮 降低激素水平 黄体功能不全 抗HCG抗体 HCG升高不够 抗神经 肌细胞改变， 转移因子 子宫不适应 抗体 妊娠变化,治疗 孕前IVIg治疗 抗体下降才考虑妊娠 孕前使用Prozac（百忧解） LIT 代理妊娠,免疫治疗,对复发性流产的认识不断深入 免疫治疗逐渐系统化，并且获得了理想的疗效 综合治疗为主，包括中药,1.淋巴细胞免疫治疗（LIT）,Beer ：19701979年实验动物研究 1978年开始应用于RSA 自身免疫问题（APL阳性，ANA阳性） 使LIT的有效性减少60,

4、LIT的历程,1981，Taylor和Fraulk首次开展LIT（第三方） 1981，Beer开展丈夫LIT 1985，Mowbray开展LIT的随机临床对照试验 1994，RMTIG（Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group）第一次发表meta-分析（LIT治疗有效） 1999，Ober et al在LANCET发表多中心RCT 2001，RMTIG再次发表meta-分析（LIT治疗无效） 2003，Scott发表meta-分析（LIT对于RSA无益） 美国FDA不接受LIT治疗在临床使用 2011，RCOG不推荐RSA接受LIT

5、治疗,日本大学医学院的LIT诊疗常规,日本仍然广泛应用LIT 日本学者的RCTs均提示LIT治疗对RSA有效 Yamada H, AJRI, 2001 Hayakawa S,AJRI, 2000 与日本LIT统一的诊疗规范有密切关系,适应症 I类免疫紊乱（封闭抗体缺乏） 不明原因RSA 夫妇DQ相容性大，或夫妇间有2个或2个以上相同的HLA抗原 无抗父亲淋巴细胞毒抗体 微细胞毒交叉试验阴性 全身免疫状态正常 夫妻双方均愿意接受治疗,来源 丈夫淋巴细胞 无关个体淋巴细胞 血缘亲属淋巴细胞 自身淋巴细胞,方法 淋巴细胞浓缩液 细胞数为34107ml 双侧前臂皮内或皮下多点注射 每次每点0.30.5

6、ml，或静脉注射3ml 每2-4周一次，每疗程4次 封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续LIT治疗3-5周期 妊娠成功率达75-85左右,注意点 孕前接受LIT治疗，孕后加强 妊娠超过2月后再接受LIT治疗，效果较差 推荐在疗程结束后3月内妊娠,并发症与副反应 局部红肿，轻微疼痛和发痒，甚至水泡 约一周左右消退 偶尔轻微发热 不需要特殊处理 促使肿瘤生长，加速转移；促使复发 白细胞携带病毒的危险，如巨细胞病毒的感染 红细胞致敏反应，如Kell血型系统及Rh血型系统中小抗原致敏,激发自身免疫性疾病和FGR 移植物对宿主引起疾病的危险 对策 小剂量注射，并发症极罕见 治疗前评估

7、，交代风险性,LIT小结,LIT治疗对于母胎都是安全的 子代身体发育与智力发育均与同龄儿童无显著差异,2. 静脉用免疫球蛋白（IVIg）,从人血中制备 预防RSA，明显改善生育结局,IVIg的作用机制 包含多种抗异型抗体，能够中和病理性抗体（甚至是HLA-抗体），从而保护胚胎 减少NK细胞数量，降低NK细胞毒性 灭活参与免疫反应的活性T细胞和多克隆性B淋巴细胞 Yamada H, Morikawa M, et al: Intravenous immunoglobulin treatment in women with ecurrent abortions: increased cytokine

8、 levels and reduced Th1 Th2 lymphocyte ratio in peripheral blood. Am J Reprod Immunol 2003; 49:8489.,用法 I类RSA 具有相当的疗效 与LIT相比不具备优势 可与LIT联用增加活产率,II、III、IV类RSA 都可使用IVIg 单用IVIg与使用肝素阿司匹林和/或 强的松的疗效相当 III类患者，IVIg可以替代强的松治疗 II和IV类患者，推荐肝素阿司匹林与 IVIg联用,V类RSA CD56+NK细胞12%，孕前IVIg，月经周期第8-10天 CD56+NK细胞18%，IVIg的用量相应

9、增加 NK细胞数量和/或活性下降后考虑妊娠，妊娠期维持 IVIg治疗 抗激素抗体和抗神经转移因子抗体的RSA患者，孕前 1-3月开始在月经期第6天使用IVIg,一般观点 各种免疫性RSA患者中都可使用 原因不明的RSA患者治疗也有相当的疗效 可作为LIT、肝素阿司匹林、强的松等治疗方法的补充，联用可明显改善妊娠结局,用量 大剂量、周期性使用才会获得良好的治疗效果 每天25g，连续2-3天静脉输注 孕前预防性使用的量可以酌减 Takeda M, Yamada H, et al: Administration of high-dose intact immunoglobulin has an an

10、tiresorption effect in a mouse model of reproductive failure. Mol Hum Reprod 2007; 13:807814.,IVIg的副反应 不良反应率在1%-15%之间，通常5% 绝大多数是有限的、温和的 严重反应非常少 存在因为IVIg制剂造成的不良反应 纯度不够 被污染 含有IgG以外的其他免疫球蛋白,副反应表现 热原反应，高热及全身症状 头痛、肌痛、头晕、头痛、恶心、呕吐等 血压变化与心动过速 短暂的无症状的血肌酐、尿素氮增高 过敏反应 IgA缺乏症患者 少数可发生溶血 皮疹,非A、非B型肝炎感染病例（个案） 免疫球蛋白的

11、制造环节疏漏导致 HBV和HIV感染，目前几乎没有,对策 输注速度不超过25ml/h，肾上腺素备用 注射IVIG前30分钟静脉注射 1-2mg/kg氢化可的松 与抗IgA抗体有关的反应可用去除IgA的制剂,IVIG小结,可用于治疗各种原发性与继发性抗体缺陷疾病 安全有效，对母体和胎儿都没有副作用 价格昂贵 寻找可以替代的新药,3 肝素阿司匹林,疗效已得到公认 Empson等进行文献Meta分析，肝素和阿司匹林联合应用可使流产率减少54%。肝素联合阿司匹林的治疗效果明显优于单用阿司匹林 普通肝素可能造成严重的母体血小板减少症、出血、骨折等，低分子肝素代替肝素进行治疗,肝素通过化学或酶学方 法使其

12、解聚，而获得相 对分子量小的组分，称 为低分子肝素（LMWH）,LMWH的优点 良好而持久的抗血栓作用 严重的副作用少 穿过血管内病变产生抗血栓效应 副作用发生率低,程度亦轻,用法与用量,LWMH治疗自然流产的剂量应个体化 每天500010000U皮下注射 妊娠后即开始应用 （也可于妊娠当月即开始使用） 阿司匹每天75mg/80mg/81mg口服 孕前开始应用，用至妊娠34周 或出现产兆时，或计划分娩或手术 前一天晚上停用,单用LWMH 可以达到同样效果 避免阿司匹林对胎儿潜在影响,LWMH副反应 及处理,偶有血小板减少症和和血栓形成 最好的预防措施 定期地监测血小板计数 特别是用药初期的第一个月,出血事件 必要时停药 皮肤过敏和全身过敏 必要时停药 转氨酶增高 停药后可自然恢复 护肝治疗,注射部位皮肤坏死 先兆表现为紫癜、浸润或疼痛性红斑 伴有或不伴有全身症状 应立即停药 注射部位小血肿 注射部位