儿童噬血细胞综合征的诊治.ppt

1、山东省立医院儿童血液和管状图，血细胞综合征的诊治，内容，概述；HLH的发病机制；HLH诊断和鉴别诊断；细胞因子测定在HLH早期诊断和治疗监测中的应用。HLH治疗；概念，血细胞综合征(HPS)，又称血细胞淋巴组织细胞增殖症(HLH)，HLH是发烧，HLH是病急，进展快，多系统侵犯病情凶险。死亡率高。早期表达不典型，一般的方法很难早期诊断，为了满足诊断条件，需要“等待”更多的林爽表达出现。也称为组织细胞，抗原传递细胞定义。一种免疫辅助细胞，可以捕获、加工、处理抗原，并将抗原传递给抗原特异性淋巴细胞，分布在全身的组织和器官上，因此被称为组织细胞。一般认为组织细胞由抗原处理细胞和抗原呈现细胞组成。1.

2、前抗原呈递细胞：单核/巨噬细胞系统，树突细胞。2.非职业抗原呈递细胞：包括血管内皮细胞、上皮细胞、间质细胞、皮肤纤维细胞、激活的T细胞等，通常与炎症反应的发生和某些自身免疫性疾病的发病机制有关。3.气体有核细胞。内源性蛋白抗原可以分解成多肽片段，多肽片段和MHC-1分子结合成复合物，在细胞表面表达，并传递给CD8细胞。近年来，这种细胞归入APC。组织细胞的起源和分化，单核细胞和树突细胞系统。被认为源自CD34造血干细胞(多能造血干细胞)。这些早期干细胞逐渐发展成为粒细胞-红细胞-单核细胞-血小板复制形成单位(GEMM-CFU，骨髓型干细胞)。然后发展成粒细胞-巨噬细胞复制形成单元(CFU-GM

3、)，分化成粒细胞和单核巨噬细胞，或者发展成树突-朗格汉斯细胞复制形成单元(CFU-DL)，树突状细胞、朗格汉斯细胞(CD1a)、单核细胞胞质丰富，内部有比较完善的细胞器，尤其是溶酶体和线粒体。功能吞噬功能。生产大量细胞因子，参与摄取、加工、处理和抗原提交，刺激免疫反应，参与免疫调节。免疫组显示CD68(Kp-1)()、Mac387()溶菌酶()、CD15()和LCA(/-)，单核细胞在体内分布，结缔组织：组织间：伴有反应性血细胞综合征和巨大淋巴结肿大的窦性组织细胞增多症3，恶性组织细胞病1997年1月，Favara BE发表了WHO的组织细胞/网状细胞委员会的病理及小儿血液专家提出的组织细胞疾

4、病分类方案。简称为Schmitz-Favara分类。Schmitz-Favara分类。1，树突细胞相关疾病朗格汉斯细胞组织细胞组织细胞病继发树突状细胞病幼年性黄色瘤和相关疾病不同表型树突状细胞的孤立性组织细胞瘤。第二，巨噬细胞相关疾病血细胞综合征家族血细胞-淋巴组织细胞增多症感染相关血细胞综合征肿瘤相关血细胞综合征其他原因引起的噬细胞综合征窦性组织细胞增殖性巨淋巴结病(Rossi-Dorfman病)巨噬细胞表型孤立组织细胞瘤3，恶性单核细胞相关性恶性性病，AML-M4/高烧、肝脾、淋巴结肿大，全血细胞减少，肝功损伤，凝血功能异常，血清铁蛋白升高，NK细胞活性降低等主要林爽特征为急病，病情迅速发

5、展，死亡率高。发病机制，正常情况下，病毒等外来感染源进入人体后，NK细胞杀死受感染的病毒，减少病毒复制，抗原特异性CD8 T细胞去除病毒感染细胞，分泌炎症促进因子，刺激巨噬细胞等炎症细胞增殖，吞噬受病毒感染的细胞，消除病毒后，穿孔素蛋白可以促进CD8 T细胞凋亡，穿孔素依赖的细胞毒作用是自然杀伤(NK)细胞和细胞毒T细胞(NK)NK细胞和CTL细胞与靶细胞接触后，细胞内开始了一系列细胞毒性活动。该过程包括细胞毒性粒子的合成和成熟，免疫突触部位极化，停靠在细胞膜上，释放前编辑，以及与细胞膜的融合，最终导致穿孔素及粒子酶等物质释放到靶细胞，从而导致靶细胞凋亡。穿孔素蛋白是淋巴细胞、巨噬细胞、骨髓中

6、的前体细胞表达的蛋白质，主要在细胞溶解过程中在细胞膜上形成小孔，使靶细胞溶解，保卫癌及细胞内致病源功能，调节穿孔素、淋巴细胞增值，因此穿孔素缺乏能降低抗病毒感染能力，引起持续淋巴细胞激活，并产生大量巨噬细胞激活因子IFN-R。其中一部分的异常会导致杀伤作用的失败。目前发现了多种基因座突变，出现了上述环的异常，表明HLH自1999年发现第一个家族性HLH(FHL)亚型后，5种与FHL相关的突变基因相继被确认，HLH是异质性疾病。(FHL1-FHL5)，免疫病理生理变化，选择性细胞杀伤功能减退或消失(NK细胞和CTL细胞)FHL患者穿孔素表达减少，NK细胞数正常。感染相关HLH或病毒相关NK细胞杀

7、伤功能低，NK细胞数减少，穿孔素表达正常。MAS患者可以看到穿孔素水平严重或极低的表达和程度不同的NK细胞数量或功能低，表现出多样性免疫障碍。T细胞和单核/巨噬细胞的过度增殖和激活表现为大量激活T细胞(即CD25 HLADR T)增殖，释放大量INF-，单核/巨噬细胞的激活表现为吞噬功能增强，IL-6，IL-1，TNF等许多促进因子细胞因子暴形成CTL过度增殖/激活，产生大量INF，高水平INF继续激活巨噬细胞，分泌IL-1，6，10，12，18等因子，接着发生细胞因子暴。IL-因子风暴与临床表现关系，IFN-，TNF-，IL-1，FAsL会导致正常细胞凋亡，器官组织受损，导致发烧和肝功能异常

8、。炎症反应中异常扩增的淋巴细胞和巨噬细胞渗透到肝脾淋巴结、骨髓、中枢神经系统等，肝脾和淋巴结肿大。高水平的TNF-、IL-1、IL-6等可以激活内皮细胞，抑制脂肪蛋白酯酶活性，引起高甘油三止血症和持续高烧。因子风暴与临床表现关系，高浓度IFN-，TNF-，血清中造血祖祖祖细胞增殖的抑制性物质，会导致骨髓内粒子系统和红系前体细胞及巨核细胞的进行性减少，吃血的现象也会减少血细胞。巨噬细胞会分泌高水平的纤维蛋白溶酶体顺应性因子，提高纤维蛋白溶酶体，分解纤维蛋白，引起低纤维蛋白原血症。SCD25和微球蛋白是激活淋巴细胞而产生的，sCD25上升，预示预后不好。SCD25的过度增加和IL-2结合会成为抑制

9、正常免疫反应的“阻断因子”，从而导致继发性免疫缺陷状态。HLH诱发因素，HLH的诱因或基础病包括致病源、毒素(感染相关血细胞综合征)、内源性产物(如组织损伤、代谢产物和风湿病疾病)、恶性疾病(如恶性淋巴瘤、急性白血病)外源性疾病、细菌、和感染会导致机体免疫调节系统失衡。Th1和Th2细胞比例不平衡，Th1细胞过度分化，分泌大量IFN-，GM-CSF，IL-6等细胞因子，激活CTL细胞和巨噬细胞。临床表现，发烧：病急，几乎所有情况下抗生素治疗无效的发烧，发烧可能是鸡柳热、发烧或不规则热，甚至数月。贫血、脾、淋巴结明显肿大，进行性加重，约90%的儿童肝肿大，脾肿大约80%。三分之一的孩子淋巴结肿大

10、。林爽表达，皮疹：一次性皮疹，无特征性，出血：血小板减少，纤维蛋白原减少和肝功能损伤。本病常出血，可能表现为皮肤出血、紫癜、淤血、穆纳岛及其他出血。呼吸机症状：咳嗽，呼吸和促进空气，肺可以闻天音和湿罗音，严重的人可以胸腔积液。与肺淋巴细胞和巨噬细胞侵袭有关，很难与肺部感染区分。临床表现，中枢神经系统症状：FHL，重病病例和晚期常见，兴奋，痉挛，儿童前隆起，颈部强直，肌肉张力增加或减少，共济失调，偏瘫或前麻痹，失明，意识障碍，颅内压升高。病情进展快，死亡率高。其他：可能有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠症状。实验室检查、血液例行程序：用作观察全血减少、血小板和红细胞减少、白细胞轻微减少、血小板

11、数量变化的指标。血液生化：早期甘油三酯升高，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，肝功能异常。ALT和胆红素升高，血清铁蛋白升高，发生低蛋白血症。凝血检查纤维蛋白原减少，部分凝血活性酶时间(APTT)延长，肝功能障碍者，凝血酶原肝(PT)延长。实验室检查，免疫学检查：NK细胞活性下降或消失，FHL患者NK细胞活性显着降低，持续一生，而sHLH儿童只有生病时才会降低，缓解后会恢复正常。CD107a分子表达的高低可以反映NK细胞活性水平。T细胞功能缺陷，Th1/CTL比例不平衡，Th1细胞激活增加，CD8 T细胞激活。高细胞因子血症：血浆IL-1，IL-5，sCD25，IFN- TNF等水平提高。脑

12、脊液：压力增大，细胞数增加，5-20106/L增加，但以淋巴细胞为主，单核细胞，蛋白质上升是可能的。实验室检查，骨髓检查：早期骨髓过半数活跃，经常出现反应性组织细胞增殖，血液现象不明显，恶性细胞不渗透。可见，在极期吞咽的组织细胞主要能吞食红细胞，吞噬血小板和核细胞。病情晚期出现了增生恶化，儿童预后不好。影像学检查、影像学检查：胸部X线及CT检查可见性间质性渗透。颅骨CT或MRI可以发现陈旧而活跃的感染、脱髓鞘、出血、萎缩、脑水肿、脑钙化等。可见b肝、脾、腹腔淋巴结肿大。病理检查，单核巨噬细胞系统良性淋巴组织细胞浸润，可见组织细胞吞噬的现象。以吞食红细胞为主。侵犯器官主要是肝、脾、淋巴结、骨髓、

13、大脑，可见甲状腺、肺、心脏、肠、肾、胰腺都可以侵犯。诊断标准：目前采用林爽表达，与实验室检查和组织发现一起发现血细胞主诊断HLH，采用2005年修订的HLH诊断标准，诊断可制造HLH的家族性疾病/已知基因缺陷。林爽及实验室检查(符合以下8条中5条):1)发烧7天，体温38.5 2)脾脏肥大(肋骨3厘米)；3)全血球减少(非骨增殖减少引起的外周血2，3系细胞减少)血红蛋白减少(90g/l)；4周内婴儿HB100g/L血小板100109/L；中性粒细胞1.0109/l；4)高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：禁食后甘油三酯3.0mmol/L，纤维蛋白原1.5G/L .诊断标准：5)NK细胞活性下

14、降或完全不足。6)血清铁蛋白500mgL；7)可用性CD25 2400uml；8)骨髓、脑脊液、淋巴结活检发现吞噬细胞。HLH证据支持：脑症状包括脑脊液细胞数量增加或蛋白质增加、胰蛋白酶和血胆红素增加、LDH1000U/L。诊断标准：特征性实验室检查包括甘油、血清铁蛋白、色氨酸、胆红素水平升高、纤维素水平降低等。疾病初期很少出现吃血的现象，在疾病的晚期很常见。最诊断的是血清可溶性IL-2受体(sCD25)水平增加(T细胞激活提示)和NK细胞激活减少(与IL-10抑制骨髓有关)，疾病缓解后恢复正常。分类，原发性噬血细胞综合征或家族性噬血细胞综合征。是常染色体隐性遗传病。新生儿容易发病。继发性噬血细胞综合征可能是由感染或肿瘤等因素引起的。根据相关诱因，可分为感染相关血细胞综合征(IAHS)。肿瘤相关血细胞综合征(mahs)；结缔组织性疾病巨噬细胞激活综合征(MAS)。HLH的分类(原发性和启发性)，西孝郡，唐英民。中华儿科杂志，2011，49 (9) : 685-689，表1。原发性HLH、继发性噬血细胞综合征(2)内源性因素：组织损伤、代斯产物等；结缔组织病，如RA、SLE、皮肌炎等；恶性肿瘤，如恶性淋巴瘤、急性白血病等；造血干细胞移植后。表2 .继发性HLH，HLH的分类(原发性和继发性)，中华医学会儿血液学组。中华儿科杂志，2012，50 (11) : 8