治疗药物监测与给药方案

1、1、治疗药物监测和给药方案第一节治疗药物监测第二节给药方案，2、第一节治疗药物监测，Therapeutic Drug Monitoring，3、本节内容，一、治疗药物监测临床意义二、血药浓度与药效关系三、治疗药物监测它在药物代谢动力学原理指导下， 应用先进的分析技术，通过测定血液或其他体液中的药物浓度，指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少副作用的目的。 5、为云同步诊断药物过量中毒和患者是否听从医嘱提供重要依据。 近年来，国外又将治疗用药监测称为临床药物代谢动力学监测(clinicalpharmacokineticmonitoring，CPM )。 6、一、药物监测的临床意义；(一)个体

2、化给药人体对药物的反应存在相当大的个体差异，使用教科书或药品说明书推荐的平均接触剂量后，并非所有患者都能得到有效的治疗，有些患者无效，其他患者可能出现毒性反应。 7、显然，不同患者对接触剂量的需求不同。 例如，氢氯噻嗪、利福平、甲氧嗪等抗高血压药的每日接触剂量因患者而异450倍。 由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循“个体化”的原则，即使用的接触剂量因人而异。 只有针对不同患者的具体情况制定给药方案，才能使药物治疗安全有效。 9、大量临床实践证明，开展治疗用药监测和个体化用药方案摆脱经验治疗后，合理用药水平显着提高。 通过治疗用药监测和个体化给药，癫痫发作的康特罗尔率从47%提高到74%

3、。 在开展治疗用药监测前，老年心力衰竭患者地高辛中毒率可达到44%，经治疗用药监测和用药方案调整，地高辛中毒率可控制在5%以下。 (11 )、(2)药物过量中毒的诊断测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断和治疗提供重要依据，尤其是仅通过临床观察难以确诊的病例更为必要。 12 .如扑痛的氧化代谢中间产物有肝毒性，可引起急性肝坏死或死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻肝毒性，而中毒量扑痛的早期中毒症状不明显，一般在用药3天后出现，此时治疗机会延迟，进行血药浓度测定与早期诊断(13 )、(3)判断患者用药依从性的依从性是指判断患者是否服从医生的指示。 临床上药物治疗效果差不是因为治疗方案不当，而是因为患

4、者没有按照医生的指示给药。 据文献报道，国外50%以上患者未按医嘱用药，呈非依赖性，治疗失败。 14、通过治疗药物监测，可以及时发现患者在治疗中是否停药，是否减量，是否过量给药，说服患者遵医嘱给药。15、2、血药浓度与药效关系一般来说，接纳体部位药物浓度与其药效呈正相关，接纳体部位药物浓度与血浆药物浓度呈平行关系。 药物必须以一定的速度和一盏茶浓度到达作用部位(接纳体部位)才能产生治疗作用。 16、但由于目前科学技术水平的限制，很难直接测定接纳体部位的药物浓度。 对大多数药物来说，接纳体部位的药物浓度与血浆药物浓度有平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与接触剂量的关系密切得多。 这个重

5、要现象是1940年代Brodie发现的。17、不同属的动物在同一血药浓度可产生极为类似的药理作用。将100mg/kg等量环己注音字工具给予小鼠、兔和大鼠，根据生物转化速度不同睡眠时间相差47倍，3种动物清醒时的血药浓度均为60g/ml左右。 18、有些药物的有效接触剂量种类差别很大，但有效血药浓度非常接近。 例如，保泰松抗炎作用的接触剂量兔和人相差数十倍，其有效血药浓度均在100150g/ml之间。 19、苯妥英那曲金属钍抗癫痫和抗心律不齐的有效血药浓度为1020g/ml。 血药浓度增加到2030g/ml时出现眼乌珠颤动，达到3040g/ml时出现运动性共济失调，超过40g/ml时出现精神异常

6、。 地高辛的血药浓度在12ng/ml时表现出强心作用，其血药浓度在3ng/ml时表现出中毒症状。 20、20、20多种药物的血药浓度与药效之间具有良好的相关性。 实际上，这也是实施治疗用药监测的基础。 通过治疗用药物监测可以了解用量治疗水平，从而指导临床对药物接触剂量进行种子文件反馈调节，使血药浓度在有效范围内，防止药物中毒或治疗无效。21、根据血药浓度与药效的关系，将血药浓度分为无效范围、治疗范围与中毒范围、图4-1血浆药物浓度与药效的关系、治疗范围、中毒范围、无效范围、c、最大耐容浓度、最小有效浓度三个范围(minimum effect concentration ) 23、临床上多将治疗

7、范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标价值。 对大多数人来说，血药浓度在治疗范围内，药物有效无毒。 如果低于其下限，治疗效果不好，超过其上限，则多引起毒性反应。24、3、治疗药物监测的指征，临床上并非所有药物都需要进行治疗药物监测。 只要药物自身具有快速简便的效果指标，就无需进行血药浓度测定。 如抗高血压药、血压值是快速简便的药效指标，如果测定血压降低程度，就能知道药物作用能通过强弱调整接触剂量。25、同样以利尿药(以体重为药效指标)、口服抗凝血药(以职业凝血酶时间为药效指标)、降糖药(以血糖为药效指标)等也无需进行治疗用药监测。 对于毒性小、有效治疗浓度范围广的药物，也不需要进行血药浓度测定

8、。 26、(1)低治疗指数药物；(2)具有非线性动力学特征的药物；(3)治疗作用和毒性反应；(4)肝肾心功能不全；(5)联合用药；(27 )难以区分时可进行治疗用药物监测；28，如地高辛、奎宁、普鲁卡因这些个药物需要根据药物代谢动力学原理和患者治疗药物监测的具体结果，仔细修订和调整给药方案。 (29 )、(2)具有非线性动力学特征的类似药物在体内的清除能力有限，即体内清除药物的能力容易饱和于用药量。 饱和限速出现时，接触剂量略有增加，其血药浓度可超成比例增加，半寿期也随接触剂量增加而延长，药物易蓄积于体内而中毒。 例如，苯妥英纳米金属钍、水杨酸类类、茶碱、保泰松等。 (3)治疗作用和毒性反应很

9、难区分地高辛对室上性心律不齐有治疗作用，但也可引起室上性心律不齐的毒性反应。 测定血浆药物浓度，有助于区分这个心律不齐是由于接触剂量不足和接触剂量过剩。 31、文献报道心房颤动患者2例，服用定量地高辛后心室率不降低。经血药浓度测定，一人血药浓度为2.9 ng/ml，达到中毒浓度的另一人血药浓度仅为0.7 ng/ml，低于有效血药浓度。 前患者减量，避免毒性进一步恶化，后患者增加接触剂量，心室律得到控制。 32、(4)肝、肾、心功能不全肝功能不全或不全患者，采用肝代谢药物(利多卡因、茶碱等)去除较慢，血浆药物结合蛋白质减少。 肾功能衰竭和肾功能衰竭的患者使用肾排泄的药物(氨基糖甙类等)减少排泄。

10、 33、心功能不全和不全的患者，心输出量减少，肝肾血流量减少，药物(利多卡因等)的除去变慢。 在这些个的情况下，大多是通过测量血药浓度来对接触剂量进行回种子文件调整。 34，(5)联合用药可引起药物相互作用，改变药物吸收、分布、生物转化和排泄，测定血药浓度调整接触剂量。 例如奎宁和地高辛的并用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，为避免药物中毒应减少地高辛的接触剂量。 35、长期并用肝药酶诱导剂和阻化剂，药物代谢变化，也可使血药浓度下降或上升。 36、治疗用药监测的具体药物品种，往往因实验室条件和医院性质而异。 表4-2是目前临床上经常监测的药物。37、38、39、4、治疗用药监测中应注意的几个问

11、题，(1)影响血药浓度与药效关系的因素，(2)血药浓度测定方法的建立与验证，(3)采血的时间和方法，(40 )影响活性代谢物、手性药物映射体、效应器官对药物反应性等许多因素血药浓度因为存在上述复杂的要素，所以在说明测定的血药浓度结果时必须慎重进行。 41、1 .活性代谢物多数药物可在体内形成具有药理活性的代谢物，前驱药物主要通过该体内活化方式产生药理作用。 一般情况下，除前体药物外，活性代谢物浓度低并不重要，但在活性代谢物浓度高、活性强或肝肾功能故障时，活性代谢物的存在应引起一盏茶重视。 42，例如普鲁卡因的体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺(NAPA )的半寿期长，主要从肾脏排泄。 给予普鲁卡因胺

12、2天以上，NAPA在血浆积蓄，肾功能衰竭患者的NAPA是原形药的数倍以上，此时普鲁卡因胺的血浆浓度即使低于有效浓度，也产生明显的抗心律不齐作用。 43、上述情况下，仅测定原形药的浓度，不能明显反映事实，应该测定活性代谢物的血浆浓度。 44、目前能监测活性代谢物的有氨基碘酮和n -乙基氨基碘酮、奎宁和3 -羟基奎宁、呋喃酮和苯巴比妥、普鲁卡胺和NAPA、普鲁卡林和4 -羟基普鲁卡林等。 45、2、手性药物映射体同一手性药物的不同映射体具有不同的药理活性和不同的药物代谢动力学特征。 从立体化学上看，目前临床使用的手性药物消旋体实际上并非单一物质，而是左旋体与右旋体各半的混合物，如果不能分别监测各自

13、的映射体，那么测量结果的分析就会产生误差。 46，如环己注音字工具的s型映射体具有药理活性，但其去除率仅为惰性映射体(r型环己注音字工具)的1/3。 因此，s型环己注音字工具具有高血药浓度，半寿期长。 临床应用消旋体r、s环己注音字工具后，该消旋体的血药浓度低于活性s型映射体，测定消旋体的血浆浓度不能反映活性部分的血药浓度与效果之间的相关性。 47、表4-3和表4-4中列举了不同映射体药效及总体去除率的几种手性药物。48、表4-3的映射体药效，49、表4-4的映射体总清除率(ml/min )，50、目前测定各个映射体的血药浓度还存在很多困难，但随着分析测定技术的发展，51、3 .注意靶器官对药

14、物反应性的影响，在做评估血药浓度时作为靶器官疾病的病理过程或治疗措施可以改变靶器官对药物的反应性。 在这种情况下，即使血药浓度相同，也可以引起不同的药理效果。 52，如低血钾元素、高血钙元素、甲状腺功能减退和心肌缺血等因素可增强心肌对地高辛的易感性。 此时地高辛的血浆浓度在治疗范围内也出现毒性反应。 53、特殊患者组如老年、儿童、靶器官对药物的反应性也可以变化，该变化与药物代谢动力学变化无关。 54、如老年人对中枢抑制药的易感性增高，结果，这种药的安全范围变窄。 相反，老年人对肾上腺素能受体激动剂和阻断剂的反应性降低，有可能导致老年人接纳体数量的减少。 55、，此外，许多药物在反复使用时可产生

15、耐受力，即使血药浓度在相同范围内也可出现不同的药理效果。 56，4 .血药浓度与药效无关或不太相关时，血药浓度与药效无关，主要是指与接纳体不可逆结合的药物及被称为命中安道尔的药物。 由于这些个的功效持续时间长于药物在血中的停留时间，即使血浆中浓度消失，其作用仍可维持较长时间。 例如可以举出单胺氧化酶阻化剂、胆碱酯酶阻化剂、利福平和抗癌剂等。57、炎症时血浆中1酸性糖蛋白含量增加。 利多卡因、丙胺等多种盐化学基药物主要与1酸性糖蛋白结合。 因此，炎症状态下这些个的药物的血浆总浓度变高，这是因为血浆中结合型药物(无药理活性)浓度变高，游离型药物(有药理活性)浓度不增加。 58、仅测定血浆药物总浓度

16、与药效相关性小，血浆中游离药物浓度与药效具有良好相关性。 尽管血浆中游离药物浓度更能反映药效，但测定血浆游离药物浓度在技术上却存在很多困难。 目前在开展治疗用药监测时，对血浆药物的总浓度进行了常规测定。 59、(二)血药浓度测定方法的建立和验证，是由于人体内药物浓度低、干扰作用因子多，在进行治疗用药物监测时，首先建立测定血浆或其他生物样品中药物浓度的方法，经过方法验证后再进行实验。 60，1专一性(specificity )是专一性，所建立的方法必须证明所测物质为原形药物或特定的活性代谢物，内因性物质和相应的代谢物不妨碍样品的分析。 61、 2线性范围和定标曲线线性意味着所测量的物质和响应之间的相关性。 该相关性用通过回归分析法(例如加权最小二乘法)得到的回归式来评价。 62、定标曲线的高低浓度范围是线性范围，线性范围内的浓度测定结果可以达到试验要求的精度和精度，并且应该复盖全部测定的浓度，不允许将线性范围外推定为未知样本的浓度。63、 3精密度也被称为重复性，测量的结果应该是可重复的。等等。 测定方法的精度采用日中相对标准偏差(RSD )。 64，4准确度(accuracy )是所测生物样本的浓度与真实浓度的适合度，通过良好的测定方法得到的结果应与