抗菌药物合理应用

1、抗菌药物的临床应用,郑大一附院呼吸科 王华启,呼吸内科 王华启 TEL:,一、相关的名词解释,1、抗感染药物（anti-infective agents),包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫）所致感染的各种药物。,2、抗菌药物（antibacterial agents),是指对细菌具有杀灭或抑制作用的各种抗生素和人工合成药物。,3、最小抑菌浓度MIC （minimum inhibitory concentration),在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度。用于定量测定体外抗菌活性。,4、最小杀菌浓度MBC（

2、minimum bactericidal concentration),杀死99.9（降低3个数量级）的供试微生物所需的最低药物浓度。 如果受试药物对供试微生物的MBC大于或等于32倍的MIC，可判定耐药。,5、抗菌药物后效应PAE（post antibiotic effect),撤药后仍然持续存在的抗微生物效应。 (是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。),6、时间依赖性和浓度依赖性杀菌效应（anti-infective agents),时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作

3、用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用。-间隔给药 代表药物: -内酰胺类,6、时间依赖性和浓度依赖性杀菌效应（anti-infective agents),浓度依赖性杀菌效应：杀菌效应的增强与药物浓度升高有关。 -单次给药 代表药物:大环内脂类、喹喏酮类、氨基糖甙类,宿主、药物和病原体三者之间的相互关系,二、抗菌药物的作用机制,抗菌药物的作用机制 作用部位 抗菌药物 抑制细胞壁合成 内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环内酰胺类、 内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼 干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 咪唑类：如酮康

4、唑、氟康唑等 抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、 林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑类 抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒药 影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,三、细菌的耐药性,细菌对抗菌药物的耐药机制 1、细菌产生灭活酶或钝化酶 内酰胺酶 2、抗菌药物作用靶位改变 3、改变细菌细胞壁的通透性 4、主动外排作用 5、形成细菌生物被膜,四、抗菌药物的合理应用,日趋增多的医院感染病原菌,MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 MSCNS 对甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌 MSSA 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRS

5、A 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 ESBL 超广谱内酰胺酶 Ampc酶 高产头孢菌素酶,（一）抗菌药物应用的基本原则,1、应尽早确立病原学诊断 2、根据抗菌药的作用特点合理用药 3、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药 4、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免 5、常用抗菌药物的合理使用 6、选用适当的给药方案、剂量和疗程 7、强调综合性治疗措施的重要性 8、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌 药物。,（二）抗菌药物的联合治疗,用两种或多种抗菌药物联合治疗。 四种结果： 协同：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强 累加：两药效果之和 无关：不超

6、过其中较强者 拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差,（二）抗菌药物的联合治疗,抗菌药物按其对细菌的作用可分四大类： （1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类 （2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多粘菌素类、 喹诺酮类 （3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素 （4）慢效抑制剂：磺胺类,（二）抗菌药物的联合治疗,各类抗菌药合用的可能效果： （1）（2）协同； （1）（3）拮抗； （3）（4）累加； （1）（4）无关或累加,（二）抗菌药物的联合治疗,联合疗法的适应征： 1、病因未明的严重感染 2、单一抗菌药不能有效控制的混合感染 3、单一抗菌药不能有效控制的严重细菌感染 4、较长时期用药易产生耐

7、药性者,五、抗菌药物的分类,青霉素 头孢菌素类 头霉素类 -内酰胺类 拉氧头孢类 其他 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类 抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,抗感染药物分类,一、-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素(-lactm antibiotics)系指化学结构中含有-内酰胺环的一大类抗生素。 其抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，品种多，抗菌范围广，临床疗效好。,一、-

8、内酰胺类抗生素,这类抗生素共分三大类:青霉素类、头孢菌素类及其他-内酰胺类。其抗菌机制均系抑制细菌细胞壁的合成。,（一）、青霉素类抗生素,青霉素 pemicillin G，又名苄青霉素 【抗菌谱】 青霉素主要作用于革兰氏阳性细菌、阴性球菌及螺旋体。大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素G不敏感。青霉素对阿米巴原虫、立克次体、真菌及病毒完全无效。,青霉素 pemicillin G，又名苄青霉素 【主要不良反应 】 过敏反应 表现： 药疹、过敏性休克（最严重）等 防治（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备首选肾上腺素,（一）、

9、青霉素类抗生素,皮 试 注 意 事 项：,a. 第一次用药需作皮试； b. 更换批号需重作皮试； c. 停药3天以上重作皮试； d. 皮试阳性者禁用青霉素,青霉素过敏反应的抢救,一旦发生，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素0.51mg。严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。,青霉素类其他常用药物,1. 耐酶青霉素类 2. 广谱青霉素类 3. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素,1. 耐酶青霉素类 甲氧西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 奈夫西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸耐酶 可口

10、服，血浆蛋白结合率高，不易透过 血脑屏障 双氯西林作用最强， 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,2. 广谱青霉素类 药物：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 特点： 耐酸可口服， 不耐酶对耐药金葡菌感染无效； 对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆 菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,3. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 常用药物：美洛西林、哌拉西林 特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染； 对铜绿假单孢菌作用强主要用于铜绿假单孢菌所致 的感染如烧伤创面感染 哌拉西林+舒巴坦钠（新特灭针、新克菌针） 哌拉西林+他唑巴坦（特治星针）,

11、(二)、头孢菌素类,根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime

12、,等,各代头孢菌素的抗菌谱,头孢菌素类,第一代： 头孢唑啉（先锋），6g/d 注意肾功损害 与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂等药物勿联合应用 绿脓杆菌、不动杆菌、脆弱类杆菌耐药 头孢拉啶（先锋、泛捷复） 出现尿糖假阳性 肾功不全慎用或减量,第二代： 头孢呋辛针、头孢孟多针 对G+与G-杆菌均有效 对呼吸、泌尿系统等感染有效，洋葱假单胞菌敏感 与利尿剂合用加重肾功不全 肝肾双相排泄，可以透过血脑屏障,头孢菌素类,第二代口服头孢菌素： 头孢丙烯（施复捷） 中、重度感染较好疗效 头孢克罗（希刻劳） 用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、鼻炎、皮肤软组织感染等 以上两种抗生素的口服吸收率高 头孢呋辛酯（西力

13、欣片）,头孢菌素类,第三代头孢菌素特点,对G+球菌具有相当或一定的活性，但较第1、2代为弱 对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性 很多品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的作用最为突出 有一定量渗入炎症脑脊液中 对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出，故肾功减退时用量宜酌减,第三代头孢菌素的适应症,严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等 病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时，应采用头孢他啶 严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合用药,第三代： 头孢噻肟（凯复隆、菌必灭） 应用于临床的第一个三代头孢菌素。 现耐药情况严

14、重。,头孢菌素类,头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆） 肝肾双相排泄， 60%以原形从肾脏排出 对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性 前列腺浓度也较高 半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂 可以透过血脑屏障,头孢菌素类,第三代： 头孢地嗪（金抗、金汕磬、头孢三嗪） 是首次应用于临床的兼有生物反应调节作用的抗生素，对免疫应答有增强效应 激活巨噬细胞，提高吞噬能力 提高CD4T淋巴细胞 CD4+/CD8+比值增加,头孢菌素类,第三代： 头孢哌酮（先锋必） 对绿脓杆菌良好作用 对大肠杆菌高度亲和力 胆汁浓度高为主要特点之一 广泛应用呼吸系统、尿路、肝胆系统感染 应用本药时饮酒或接受含乙醇药物者可以

15、出现戒酒硫样反应 个别病例可以出现PLT减少、凝血酶原时间延长，甚至出血。,头孢菌素类,第三代： 头孢他啶（复达欣、凯复定） 抗菌谱广，抗菌活性好 对多种-内酰胺酶稳定 对+球菌、G-杆菌有效，尤其是绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌 与氨基糖苷类合用对绿脓杆菌更有效，是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者 可通过血脑屏障 可引起二重感染,头孢菌素类,第三代口服头孢菌素 头孢布烯 头孢地尼 头孢克肟,头孢菌素类,第三代头孢菌素与-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 头孢哌酮舒巴坦（舒普深） 属于深谱、广谱抗生素 增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单胞菌属等的活性 胆系浓度高 可引起二重感染 用于

16、各种重症感染,头孢菌素类,第四代： 头孢吡肟（马斯平、信力威） 对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效 对G+球菌作用增强 对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、产气杆菌抗菌活性强 MRSA、MRSE耐药,头孢菌素类,（三）、其他-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂,头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢米诺（cefminox) 头孢美唑（Cefmetazole）,1、抗菌谱广，与二代头孢菌素相似，对厌氧菌高敏 ， 对-内酰胺酶高度稳定。 2

17、、用于需氧和厌氧菌所致的感染 。,碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G

18、-需氧菌所致感染,-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）,1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染,二、氨基糖苷类,（一）、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌谱】 1. G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 2. G+菌 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效,【不良反应】 1. 耳毒性：损害第8对脑神经，包括：

19、 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力； 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用； H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,（一）、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】 2.肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等； 3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头， 原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致

20、 防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。,（一）、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】 4、变态反应（以链霉素多见） 表现：嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、过敏性休克等 特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,（一）、氨基糖苷类抗生素的共性,（二）、主要氨基糖苷类抗生素,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 【抗菌谱】对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 【耐药性】细菌对链霉素易产生耐药性 【临床应用】（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 【不良反应

21、】耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用,链霉素（Streptomycin）,对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 临床用于（1）一般G-杆菌感染首选 （2）绿脓杆菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染， （4）口服用于肠道感染及术前准备 （5）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,庆大霉素（Gentamycin）,（二）、主要氨基糖苷类抗生素,1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效； 2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药； 3.临床少用，可作为二线抗结核

22、药。,卡那霉素（Kanamycin）,（二）、主要氨基糖苷类抗生素,抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效； 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,（二）、主要氨基糖苷类抗生素,对G-杆菌及葡萄球菌有较强抗菌活性 常用量0.2-0.4g/d，qd,ivgtt 毒副作用于庆大霉素相似，但发生率低 对神经肌肉接头有阻滞作用 密切观察肾脏及位听神经功能,依替米星（爱大、悉能、创成）,（二）、主要氨基糖苷类抗生素,三、大环内酯类抗生素,14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：交沙霉素、螺旋霉

23、素、乙酰螺旋霉素 、麦迪霉素,主要作用于需氧G+球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌 不同品种间交叉耐药 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物 主要经胆汁排泄进入肠循环 不易进入血脑屏障 毒性低，主要为胃肠道反应和肝功能损害,大环内酯类抗生素特点,7. 细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌 8. 用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染 9. 对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。 10. 免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效,大环内酯类抗生素特点,大环内酯类常用药物,罗红霉素 14元环的半合成

24、大环内酯类抗生素 半衰期较长 肝硬化患者慎用,阿奇霉素 15元环的半合成大环内酯类抗生素 对G菌的抗菌活性明显增强 对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红霉素的4倍以上 对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗生素中最强者 半衰期长达3548小时 目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重,大环内酯类常用药物,克拉霉素 14元环的半合成大环内酯类抗生素 对G菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中作用最强者 不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺激作用强,大环内酯类常用药物,四、喹诺酮类抗生素,喹诺酮类抗生素分类 第一代 萘啶酸、 吡哌酸 对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染 第三代 左旋氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、