阿昔洛韦的合成及其制剂课件

1、阿昔洛韦合成及其制剂设计实验研究，药学技能实验教学中心，一、实验目的，掌握阿昔洛韦制剂成型技术研究的思路和方法，掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究的思路和方法，熟悉阿昔洛韦合成路线设计的思路和方法，了解阿昔洛韦的质量标准研究和药效学评价方法，二、PPT研究与交流，二、实验内容，制剂的理论解释， 阿昔洛韦分散片的制备及质量实验方案设计阿昔洛韦分散片的制备1阿昔洛韦分散片的质量检查1阿昔洛韦分散片的制备2阿昔洛韦分散片的质量检查2，3，PPT研究与交换3，阿昔洛韦)1，理化性质，别名：阿昔洛韦，开链鸟苷，开糖鸟苷，适应性疗法，无环鸟苷，无环鸟嘌呤等。 化学名：9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤分子式：C8

2、H11N5O3分子量：225.21熔点：256-257，4，PPT研究与通讯，1。理化性质，无味，微溶于水和乙醇，不溶于氯仿和乙醚。钠盐37是一种冻干的白色球体，易溶于水。5%溶液的酸碱度为11。当酸碱度降低时，沉淀可以沉淀，这是相对稳定的。阿昔洛韦是最常用的广谱抗病毒药物，在体内外均可抑制单纯疱疹病毒hsv-1、hsv-2、水痘带状疱疹病毒(viv)、爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)、巨细胞病毒(cmv)和乙型肝炎病毒，但不影响人体及其他。可用于治疗带状疱疹、唇疱疹、生殖器疱疹、单纯疱疹性角膜炎等。6，PPT研究与交流，阿昔洛韦)2，病理毒理学，进入疱疹病毒感染细胞后，本品与脱氧核苷竞争病毒胸苷

3、激酶或细胞激酶，并将药物磷酸化成活化的阿昔洛韦三磷酸，然后通过两种途径抑制病毒复制：干扰病毒DNA聚合酶和抑制病毒复制；在脱氧核糖核酸聚合酶的作用下，它与不断增长的脱氧核糖核酸链结合，导致脱氧核糖核酸链的延伸被打断。7，PPT研究与交流，阿昔洛韦)2，病理毒理学，本品对病毒有特殊亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。通过体外细胞转化已经报道了致癌作用，但是在动物实验中没有发现致癌性的证据。一些动物实验表明，高浓度的药物可以导致突变，但没有染色体改变的基础。该产品的致癌和致突变作用尚不清楚。大剂量注射可减少动物睾丸萎缩和精子数量，药物可通过胎盘。动物实验已经证实对胚胎没有影响。8，PPT研究与交流

4、，阿昔洛韦，3，药代动力学，口服吸收差，生物利用度约为150%(被胃肠道吸收)。进食对血药浓度无明显影响。它可广泛分布于各种组织和体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳、子宫、阴道粘膜和分泌物、脑脊液和疱疹液。肾脏、肝脏和小肠中的浓度较高，脑脊液中的浓度约为血液中浓度的一半。药物可以通过胎盘。该产品的蛋白质结合率低(93%)。本品主要通过肾小球滤过和肾小管分泌经肾脏排出。大约14%的药物以其原始形式通过尿液排出，通过粪便的排泄率低于2%。呼出的气体中含有微量药物。思考：如何提高口服生物利用度？9，PPT研究与交流，阿昔洛韦)4，不良反应，阿昔洛韦一般耐受性良好，偶有头晕、头痛、关节痛、

5、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃部不适、食欲不振、口渴、白细胞减少、蛋白尿和尿素氮轻度增加、皮肤瘙痒等。长期服用后，偶尔会出现痤疮、失眠和皮肤瘙痒。局部用药有轻度刺激症状，静脉滴注外渗可导致局部炎症和静脉炎。10，PPT研究和交流，阿昔洛韦)5，药物相互作用，1。静脉注射干扰素或甲氨蝶呤(鞘内)可能会导致精神障碍，应谨慎使用。2.静脉注射肾毒性药物可加重肾毒性，尤其是对那些患有肾毒性的患者2.丙磺舒能减少药物从肾小管的分泌，提高血药浓度，延长消除半衰期，增加毒性。3.与齐多夫定联合用药可导致肾毒性，表现为深度嗜睡和疲劳。丙磺舒和乳糖酶可以提高产品的血液浓度。本品与氨基糖苷类药物合用，可增加肾毒性。本

6、品与丙磺舒竞争，抑制有机酸的分泌，使用丙磺舒可减缓本品的排泄，延长半衰期，并在体内蓄积药物量。11，PPT研究和交流，阿昔洛韦)6，药物制剂，阿昔洛韦滴眼液：8毫升：8毫克。阿昔洛韦眼膏：3%。阿昔洛韦片：200毫克。注射用阿昔洛韦钠：250毫克。阿昔洛韦乳膏：3%。12，PPT研究与交流，阿昔洛韦的几种常用制剂，13，PPT研究与交流，阿昔洛韦，7，禁忌，老年人：由于生理性肾功能下降，本产品的剂量和用药间隔需要调整。禁止对本产品有过敏史的人使用。肝肾功能异常者应慎用。孕妇不宜口服或静脉注射，但可外用。孕妇被禁止；静脉滴注时间不少于1小时。注：根据国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据，阿

7、昔洛韦引起的急性肾功能损害和头孢拉定引起的血尿问题仍然突出。14，PPT学习与交流，4。实验方案设计包括：阿昔洛韦分散片的处方设计、阿昔洛韦分散片的制备工艺、阿昔洛韦分散片的质量标准。15，PPT学习与交流，1。药物制剂设计原则：安全性原则：药物本身的安全性，近年来赋形剂和剂型的问题。有效性原则：有效性要有保证，针对性的提高有利于有效性的保证。可控原则：药品质量可控(可控生产、可控产品质量)。稳定性原则：保证药物制剂的有效期(一般要求两年)。依从性原则：医生和病人应该是可以接受的。16，PPT研究和交换，2，分散片，分散片是指能在水中迅速崩解并均匀分散的片剂。与片剂、胶囊剂等常用固体制剂相比，

8、分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收迅速、生物利用度高等特点。其制备简单，服用方便，可减少药物不良反应，提高药物生物利用度。17、PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片，3、片剂处方设计，掌握片剂处方组成，熟悉片剂制备方法，了解片剂处方设计的一般思路和方法，18、PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片，4、处方组成，主药(红丹；基本药物)、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、19、PPT研究与交换、阿昔洛韦分散片4、处方组成、粘合剂：一些药物粉末具有粘度，其特性粘度只能通过加入适当的液体来诱导，此时加入的液体称为润湿剂；有些药粉不粘也不粘，所以需要加入淀粉浆等粘性物质使它们粘在一起。此时，添加的粘性物质称为粘合

9、剂。因为它们的主要功能实际上是粘合药物粉末，所以上述润湿剂和粘合剂也可以统称为粘合剂。常用粘合剂：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基淀粉钠、明胶溶液、蔗糖溶液、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素；欧共体)等。20，PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片4，处方组成，崩解剂：指能使片剂在胃肠液中迅速崩解成细小颗粒，从而使功能性成分迅速溶解和吸收并发挥作用的物质。这些物质大多具有良好的吸水性和溶胀性，从而实现片剂的崩解。除了缓(控)释片和一些特殊用途的片剂外，一般片剂中还应加入崩解剂。常用崩解剂：干淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾崩解剂、低取代羟丙基纤维素，21，PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片4，处方组成，稀释剂

10、：也称为填充剂。用于填充片剂的重量或体积，以便于压片。片剂的直径一般不能小于6mm，片剂的重量不能超过100毫克。如果片剂中的主要药物只有几毫克或几十毫克，没有合适的填充剂就不能制成片剂。因此，稀释剂在增加体积和帮助其形成方面起着更重要的作用。常见的稀释剂包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、无机盐和甘露醇。22，PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片4，处方组成，润滑剂：在药学中，润滑剂是一个广义的概念，它是助流剂、防粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其中助流剂是一种减少颗粒间摩擦以改善粉末流动性的物质；防粘剂是一种防止原辅材料粘在冲头表面的物质。(狭义)润滑剂是一种减少片剂和模具孔壁之间摩擦的物质，

11、是一种真正的润滑剂。因此，理想的润滑剂应该具有上述助流、防粘和润滑的功能，但目前在现有的润滑剂中还没有这种理想的润滑剂。它们通常在一两个方面表现良好，但其他功能相对较差。根据通常的分类方法，具有上述任何功能的辅助材料通常称为润滑剂。常用润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。23，PPT研究和交换，阿昔洛韦分散片4，处方组成，除了上述四种赋形剂，一些着色剂，矫味剂和其他赋形剂被添加到片剂中以改善味道和外观，但无论添加什么赋形剂，它们都应满足药用要求，并且不能与主药发生反应，并且不应阻碍主药的溶出和吸收。目前已知乳糖可以减少戊巴比妥和螺内酯的吸收，淀粉可以延迟水杨酸钠的吸收，而碳酸钙可以影响四环素

12、类药物的吸收。因此，应根据主药的理化性质和生物学性质，结合具体的生产工艺，通过体外和体内实验选择合适的辅料。此外，一些需要测定其溶出度的片剂在特定介质中的溶出度较低，因此有必要添加适量的表面活性剂以提高其溶出度。如十二烷基硫酸钠。24，PPT研究和交换，分散片制备技术5，片剂制备方法，片剂制备技术，直接压片结晶，直接压片粉末，湿法制粒，干法制粒，25，PPT研究和交换，5，片剂制备方法选择，合适的晶型，良好的流动性和可压缩性-直接结晶可压缩性也差。加入干粘合剂后，粉末直接压片。粉末在又湿又热的时候容易变质。用干法制粒压片后，大多数药物可以用湿法制粒压片。阿昔洛韦分散片，湿法制粒和压片的目的：1

13、 .提高可压缩性2。增加流动性。减少开裂现象4。避免粘连和分层27。PPT研究和交换，阿昔洛韦分散片，湿法制粒和压片的一般过程，将原辅料粉碎，过筛，混合制成软材，与全颗粒混合，湿颗粒，干燥制成湿颗粒，包衣和包装，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，28，PPT研究和交换，6，质量标准研究的思路和方法，片剂的质量检查，包括重量差异，硬度，脆碎度，崩解，溶解或释放含量均匀度，29，PPT研究和交换， 阿昔洛韦分散片质量标准研究的思路和方法采用外观检查法，取30cm样品，平放在白色平板上，75 W检验结果应符合下列要求，完整明亮，颜色一致；80-120目色点为5%，麻面为5%，中药粉粒为10%，除个别情

14、况外，不应有严重的花和特殊异物；包衣中的畸形片剂不得超过0.3%。30.阿昔洛韦分散片的质量标准研究思路和方法，片剂重量差异检查方法。取20片，准确称量总重量，计算平均片剂重量，然后准确称量每片片剂。将每个片剂重量与平均片剂重量进行比较。不超过两个片剂超过重量差的限制，并且没有一个片剂超过重量。填写检验结果表(见表1-1)。31，PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片质量标准的研究思路和方法，片剂重量差异检查结果(表1-1)，注释：(1)片剂重量差异限值(中国药典2000年版)，(2)只需保留小数点后两位数字，32，PPT研究与交流，阿昔洛韦硬度检查方法(1)指压法：取片剂，放在中指和食指之间，用拇

15、指向片剂中心用力按压。如果它被立即分成两块，这意味着硬度不够。(2)自然下落法：取10片，平放在2厘米厚的松木板上，高度为1米。如果碎片不超过3片，则应再服用10片进行复检。在这种方法中，缺失的解不应超过整个片剂的1/4，并且不应形成碎片理论。(3)四用药片测试仪：打开电源开关，检查硬度指针是否在零位。打开硬度盒盖，夹住测试药片。将倒档开关设置到“前进”位置，并将选择开关拉至硬度水平。当硬度指针向左移动时，压力逐渐增加，片剂破裂并自动停止，此时的刻度值为硬度值(kg)。然后，将换向开关转到“向下”位置，指针回到零。注(1)普通片剂的硬度应在8-10公斤/平方厘米之间，中药片剂的硬度应在4公斤/

16、平方厘米以上。(2)孟山都硬度计也可用于测量硬度。33、PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片质量标准的研究思路与方法，崩解时限的检查方法1)安装并检查装置是否与药典相符。(2)取6片，放入带六个吊篮的玻璃管中，每管加一片。制备后，进行崩解测量。所有片剂应在15分钟内溶解或分解成碎片，并通过筛子。如果仍有小颗粒无法通过筛网，则应再服用6片片剂进行复检，并在将片剂添加到每个试管后立即添加一个挡板。按照上述方法检查后，所有颗粒应在15分钟内通过屏幕。34、PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片质量标准研究的思路和方法，崩解时限的检查注意事项：(1)严格按照仪器操作规程使用。(2)各种片剂的崩解时限：35，PPT研究与交流，阿昔洛韦分散片质量标准的研究思路与方法，溶出度试验药物从片剂、胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中的溶