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1、第11章 酰化,(Acidylation, Acylation),概述 N-酰化 O-酰化（酯化） C-酰化,11.1 概述,定义 酰化剂 酰化剂的反应活泼性,11.1.1 定义,有机化合物分子中与C N O S P原子相连的氢被酰基取代的反应叫做酰化反应。 其中：醇或酚羟基的酰化是酯化反应，水的酰化是成酸的反应。硫上的氢被酰基取代是硫酯化反应 氨或胺（包括酰胺）上的氢被酰基取代是酰胺化反应，叫N-酰化。 碳上的氢被取代的反应是C-酰化反应。,硫酸,硫酰基,砜基,羰基,碳酰基 （羧基）,碳酸,甲酰基（醛基）,甲酸,乙酰基,乙酸,苯磺酰基,苯甲酰基,酰基指的是从含氧的无机酸和有机酸的分子中除去一

2、个或几个羟基后剩余的基团。,11.1.2 酰化剂,常用酰化剂 （1）羧酸 RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH 2H2O,（2）酸酐：,CO2(碳酸酐),CO(甲酸酐),（3）酰氯,（4）羧酸酯 ClCH2COOC2H5, CH3COCH2COOC2H5,（5）酰胺 （6）其他：如双乙烯酮、二硫化碳,11.1.3 酰化剂的反应活性,能提供酰基的化学物质，原则上，含有酰基或经过反应能引入酰基的物质都是酰化试剂。 酰溴酰氯酸酐羧酸羧酸酯酰胺 不同类型的酰化试剂的活性循序：分子量相当时，才有比较的意义。 相同类型的酰化试剂的活性循序： 分子量大，活性弱 酰基受吸电子效应影响

3、时，活性增加。受供电子效应影响时，活性降低。,1+,2+,3+,1+ 2+ 3+,11.2 N-酰化,N-酰化的目的 反应历程 胺类结构的影响 用不同酰化试剂的N-酰化反应,11.2.1 N-酰化的目的,永久性酰化 过渡性酰化和酰氨基的水解,（1）过渡性N-乙酰化法,（2）过渡性N-碳酰化法,（3）过渡性N-苯磺酰化法,过渡性N-酰化要考虑： （1）酰氨基对下一步反应具有良好的效果； （2）酰化剂价格低廉； （3）酰化反应容易进行，收率高，质量好； （4）酰氨基易水解。,11.2.2 反应历程,+,11.2.3 胺类结构的影响,伯胺仲胺 脂胺芳胺 无位阻胺有位阻胺,氨基氮原子上电子云密度越高，

4、碱性越强，空间位阻越小，胺被酰化的反应活性越强。,11.2.4 用不同酰化试剂的N-酰化反应,用羧酸的N-酰化 用酸酐的N-酰化 用酰氯的N-酰化 用酰胺的N-酰化 用羧酸酯的N-酰化 用双乙烯酮的N-酰化,11.2.4.1 用羧酸的N-酰化,主要酰化剂品种 甲酸甲酰基 乙酸乙酰基 乙二酸羧甲酰基,特点 （1）羧酸是最便宜的N-酰化试剂,价廉易得；一般情况下都比较稳定，来源也很广泛 （2）反应活性低，一般只用于碱性较强的胺或氨的N-酰化； （3）反应可逆。 （4）反应不需要缚酸剂 工业上完成一个酰化反应时，首先应考虑羧酸，不能使用羧酸时，再考虑其它,R和R可以是氢、烷基或芳基,增加酸的用量,脱

5、去反应中生成的水,脱水是羧酸N-酰化的关键，常用的脱水方法：,为使反应右移:,（1）反应精馏脱水酰化法 加热反应，和羧酸共沸，到达脱水目的一般情况下，乙酸作酰化试剂时可以这样操作乙酸的沸点117.9。,脱水方法,（2）溶剂共沸蒸馏脱水酰化法 甲酸的酰胺一般采用和溶剂共沸的方法，常用的溶剂是：甲苯、二甲苯等。甲酸的沸点是100.8，从道理上说，这个沸点的温度不用溶剂也可以的。有两个原因要用溶剂共沸： （a）甲酸的沸点和水接近，共沸出来的甲酸水溶液没有办法回收甲酸。 （b）工业甲酸都是从水中分离出来的，工业甲酸的浓度一般在85-88%之间，很难有高纯度的甲酸。,（3）高温熔融脱水酰化法 主要用于稳

6、定铵盐的脱水。条件是-原料和产品对热稳定，必要时可以减压脱水。,（4）脱水剂脱水： 当用以上条件仍不能得到酰胺，而又没有其它的酰化试剂可以选择时，可以考虑使用脱水剂：（a）无机脱水剂：P2O5、POCl3、PCl3；（b）有机脱水剂：DIC、DCC、活性磷酸酯。,DIC DCC,苯并三唑基磷酸二乙酯,使用脱水剂脱水，成本提高，使得相应的产品价格高。 如何选择合适的脱水剂，或者如何使脱水剂本身的生产工艺简单化，都是很有意义的问题。,主要酰化剂 （1）乙酐（2）邻苯二甲酸酐（3）一氧化碳。 特点: 酸酐的制备比较容易，价格适中，贮存方便，腐蚀性小，是比较常用的N-酰化试剂 和羧酸相比，酸酐的活性高

7、的多。在和氨或胺反应时，能温和地进行，不需要缚酸剂，收率也很高。 反应一般在室温下进行，对于不活泼的芳香胺，稍提高温度即可 少量无机酸，即能剧烈催化酸酐的酰化反应 反应的不足之处是副产一分子的羧酸,11.2.4.2 用酸酐的N-酰化,（1）酰化活性较高； （2）反应温度较低（2090）； （3）酰化剂过量较少（510）； （4）反应不可逆。,特点,特点 酰氯是最活泼的N-酰化试剂，种类多，用途广。一般遇到胺能剧烈酰化，需要在0度以下反应。酰氯的N-酰化反应有HCl生成，需要加缚酸剂，也可以用反应物胺作缚酸剂 特点: （1）酰化能力强； （2）反应不可逆； （3）温度低（0或更低）； （4）酰化

8、剂用量少； （5）反应需加缚酸剂。,11.2.4.3 用酰氯的N-酰化,主要类型 （1）羧酰氯；（2）芳羧酸加三氯化磷； （3）芳磺酰氯；（4）三聚氰酰氯；（5）光气。 酰氯可以在反应过程中由羧酸和三氯化磷或氯化亚砜反应生成，然后不加分离，进行N-酰化反应 一般反应在有机介质中进行，常用的介质是：氯苯苯甲苯二甲苯 有机酸可以用直接加入，也可以和碱反应生成盐加入，后者对设备的要求低一些,用羧酰氯的N-酰化,用芳羧酸加三氯化磷的N-酰化,用芳磺酰氯的N-酰化,用三聚氰酰氯的N-酰化 三聚氯氰是染料医药农药的重要中间体 其第一个酰氯非常活泼，然后活性逐渐降低,染料活性黄XR,荧光增白剂VBL,用光气

9、（碳酸二酰氯）的N-酰化 （1）特点：酰化活性很高、有剧毒。 毒性是氯气的十倍左右，由一氧化碳和氯气反应得到，可以看成是碳酸的二酰氯，所以也叫碳酰氯 光气具有非常高的反应活性，非常容易实现N-酰化反应在有机工业上用途广泛 （2）主要产物：氨基甲酰氯衍生物 异氰酸酯 脲衍生物,异氰酸酯,脲类化合物,甲苯二异氰酸酯TDI,4,4-二苯基甲烷二异氰酸酯 DMI,用尿素的N-酰化 主要产物：单取代脲、双取代脲,11.2.4.4 用酰胺的N-酰化,用尿素制备二取代脲时，反应过程和光气相似，只是条件要求高，反应收率也不如光气高,脲衍生物比较容易水解，在工业上可以用来保护氨基，但是没有普遍使用,11.2.4

10、.5 用羧酸酯的N-酰化,酯的N-酰化反应也可以看成是酯的氨解反应，和酸酐和酰氯比，酯的活性较弱，但比酸更容易酰胺化。,放置过程中全部氨解,蒸馏过程中部分氨解,11.3 O-酰化（酯化）,醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基取代而生成酯的反应，叫做O-酰化反应，也叫做酯化反应。,酰化试剂：羧酸； 酸酐； 酯（酯交换）,基于催化体系的先进生产工艺 甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸烯丙酯等,羧酸和环氧烷的酯化 11-53 羧酸和卤代烷的酯化,90%,11.3.1 用羧酸的酯化,反应历程 质子酸催化下的双分子历程,反应特点：可逆 提高酯收率的方式： （1）用过量的低级醇 （2）从反应混合物中蒸出水 （3）从反应混

11、合物中蒸出酯,*羧酸和醇的酯化,（a）催化剂：反应是可逆反应，为缩短达到平衡的时间需要加催化剂。常用的催化剂有：硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、固体酸、固体超强酸（强酸性阳离子交换树脂）等。,反应影响因素,（b）醇结构的影响 小分子的醇，空间位阻小的醇，平衡常数大，转化率高。,（c）羧酸结构的影响 电子效应空间效应分子量大小,（d）反应平衡移动措施 为有利于平衡向右移动，采取的措施： 一是反应物过量。 二是从反应体系中分离出水或反应物。 容易挥发的酯：甲酸甲酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、沸点比酸和醇低，可以全部从反应混合物中蒸出。 中等挥发的酯：甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸戊酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸

12、丁酯、乙酸戊酯、丙酸、丁酸及戊酸的甲酯和乙酯。中等挥发的酯，在反应时，开始蒸馏出的是共沸的三元混合物，在三元混合物蒸馏完之后，剩下的是水或者是酯这些酯需要高效精馏塔精馏。 不易挥发的酯：一般蒸出水或醇，或者是水和醇的二元共沸物。,*室温下有机脱水剂脱水反应,11.3.2 用酸酐的酯化,酸酐是较强的酰化试剂，往往要加入酸或碱催化剂，酸的催化作用比碱强。,酸催化机理,碱催化机理,11.3.3 用酰氯的酯化,酰卤的活性比酸酐强，反应过程中有卤化氢放出，有时外部吸收，有时需要加缚酸剂，使反应介质呈现弱酸性,11.3.4 酯交换（用酯的酯化）,酯醇交换法（最常用）,酯酯交换法,酯酸交换法,醇解 催化剂：

13、酸：硫酸氯化氢对甲苯磺酸 碱：醇钠,甘油的甲醇解是获得高级脂肪酸甲酯的重要方法：,聚乙烯醇是由聚乙酸乙烯酯在少量的碱催化下，甲醇解得到的,酸解 酯的酸解不如酯的醇解应用广泛，但是特别适用于合成二元酸的单酯和羧酸的乙烯酯,在强酸性离子交换树脂作用下，己二酸和甲酸丁酯反应，可以得到己二酸单丁酯,在催化量的乙酸汞和浓硫酸存在下，乙酸乙烯酯与月桂酸共热，可以得到月桂酸乙烯酯,酯和酯的交换,主要针对一些难合成的酯，用甲酸的酯在甲醇钠催化下，和其它酸的甲酯进行交换，得到甲酸甲酯，沸点31.8，很容易蒸出,腈的醇解 在某些情况下，腈的制备很容易，从腈可以衍生出很多化合物，包括羧酸也可以从腈水解得到 腈在氯化

14、氢或硫酸催化时，和醇共热，生成酯,11.3.5 用腈或酰胺的酯化,丙烯酸甲酯就是用这种方法得到的,丙酮和氰化氢气体反应生成丙酮氰醇，用浓硫酸水解，生成相应的甲基丙烯酰胺硫酸盐，然后再用甲醇在反应生成甲基丙烯酸甲酯,丙二酸酯如丙二酸二乙酯，羟基酸酯如扁桃酸甲酯都可以用类似的方法生产,11.4 C-酰化,C-酰化反应主要用于制备芳酮，芳醛和芳 羧酸。,C-酰化制芳酮 C-甲酰化制芳醛 C-酰化制芳酸（C-羧化）,11.4.1 C-酰化制芳酮,酰化剂：羧酰氯、酸酐或羧酸 催化剂：酸性催化剂AlCl3 反应历程：亲电取代反应（傅氏酰基化反应） 亲电质点：,11.4.1.1 反应历程,每mol酰氯理论上

15、要消耗1molAlCl3，实际上过量1050。,以酰氯为酰化剂,以酸酐为酰化剂,总反应方程式：,11.4.1.2 影响因素,（）酰化试剂：RCOX (RCO)2O RCH=C=O RCOOH 不同类型的酰化试剂的活性循序：酰卤酸酐烯酮羧酸 就酰卤而言：RCOIRCOBrRCOCl 就同一类的酰化试剂：吸电子效应能使酰化试剂的活性增大 芳环上有供电子取代基，反应容易进行，可使用无水氯化锌、多聚磷酸等温和催化剂；芳环上有吸电子取代基，反应难以进行，需用无水三氯化铝催化 杂环化合物，富电子的杂环容易发生C-酰化反应，酰基一般进入杂原子的位（位被占据，则进入位),11.4.1.3 C-酰化的催化剂,催

16、化剂的作用 增强酰基上碳原子的正电荷，提高亲电能力。 常用催化剂 无水三氯化铝强催化剂 无水氯化锌 多聚磷酸 三氟化硼 质子酸：HF H2SO4 P2P5 H3PO4 路易斯酸：AlBr3 AlCl3 FeCl3 BF3 ZnCl2 SnCl2,温和催化剂,11.4.1.4 C-酰化的溶剂,以无水三氯化铝作催化剂时，生成的芳酮-三氯化铝配合物在反应温度下的状态不同，反应体系不同。,液态：无需使用溶剂,固态：使用溶剂,过量的液态被酰化物,惰性有机溶剂,二氯甲烷 四氯化碳 1,2-二氯乙烷 二硫化碳 石油醚 硝基苯,（）米氏酮的合成（反应物做溶剂）,11.4.1.5 重要实例,11.4.2 C-甲

17、酰化制芳醛,用一氧化碳的C-甲酰化（Gattermann-Koch反应） 用三氯甲烷的C-甲酰化（Reimer-Tiemann反应） 用N,N-二甲基甲酰胺的C-甲酰化（Vilsmeier反应）,用一氧化碳的C-甲酰化（Gattermann-Koch反应）,用三氯甲烷的C-甲酰化（Reimer-Tiemann反应）,将酚和某些杂环化合物与碱金属的氢氧化物溶液和过量的氯仿一起加热形成芳醛的反应。,Reimer-Tiemann反应的收率，以前20左右，但是随相转移催化剂的应用，反应的收率一般都能提高到70以上，有的超过了90。,77.1,18,72,以N-取代的甲酰胺为甲酰化试剂，在三氯氧磷催化下

18、，向芳环上引入甲酰基。,用N,N-二甲基甲酰胺的C-甲酰化（Vilsmeier反应）,被酰基化的芳环应该比较活泼，如：二烷基胺类、酚类、酚醚、多环芳烃、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚等。 催化剂除POCl3 外，还有 COCl2、SOCl2、ZnCl2、Ac2O、(COCl)2等，其中POCl3最常用。,工业操作：65 kg 二甲基苯胺，95 kg DMF混合，2025滴加65 kg 三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至45，于4550保温1 h，升温到9095，保温3 h，冷却到50，用600 L水稀释，稀释温度不超过40，再用水稀释至1500 L，搅拌3 h, 抽滤，干燥得产品。收率84。,11.4.3 C-酰化制芳酸（C-羧化）,高活性的芳环和碳酸酐（二氧化碳）作用，在芳环上引入羧基。