他汀类安全性隐患与控制

1、他汀类安全性隐患与控制,心脏中心朱翠玲,Nov 17，2013,AS WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPS LIPID MIRACL HPS PROSPER ALLHATLLT PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z TNT IDEAL MEGA SPARCL SEAS/CONONA JUPITER,他汀坚实循证历程：奠定了调脂治疗在抗动脉粥样硬化中的基石地位,1994 1995 1996 1998 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2008,早期研究：与安慰剂对比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,针对特定高危患者群，使

2、他汀应用范围更广泛 -ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 -与常规治疗或活性药物对照,在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者，证实了更积极地他汀治疗能进一步获益,证实了他汀在卒中二级预防的作用,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,为CKD患者降胆固醇治疗提供了证据,2011,SHARP,众多指南强调：降胆固醇对心脑血管疾病防治的重要意义,NCEP ATPIII（2001, 2004） AHA/ACC UA/NSTEMI指南（2013） 中国2型糖尿病防治指南（2010） 欧洲血脂异常管理指南2011版 中国成人血脂异常防治指南2007版 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南2007版

3、 中国高血压防治指南2010版,1997年，拜耳的拜斯亭(西立伐他汀)上市，2000年销量5.5亿美元。 1998年，德国首次报道1名患者服用拜斯亭后出现肌肉疼痛、萎缩和神经麻木等症状，并最终死亡。这是其不良反应的最早记录。 至2001年，公开报道52人死亡；媒体推测，实际死亡超过200人。 2001年8月，拜斯亭退出市场。 事件原因：患者同时服用了拜斯亭和降甘油三酯药吉非贝齐，导致横纹肌溶解，从而出现生命危险。横纹肌溶解十分罕见，临床发生率不到三万分之一，但所有常用降血脂药物均可能产生。,拜斯亭事件,西立伐他汀退市事件引发对他汀安全性的关注,2001年，西立伐他汀因提高致死性横纹肌溶解发生风

4、险而退市,Furberg CD, Pitt B. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.,HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制,羟基甲戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,药物（他汀类）,HMG-CoA还原酶（限速酶）,亲和力量2000-20000倍,内源性胆固醇,细胞表面LDL受体,血中LDL胆固醇,LDL-C IDL-C VLDL-C,随他汀剂量增加，对肝脏、肌肉的影响增大,对肝脏的影响,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低 (%),CK 正常上限 10 倍的百

5、分比 (%),西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),普伐他汀(20, 40 mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),辛伐他汀(40, 80 mg),对肌肉的影响,氟伐他汀 (20, 40, 80mg),洛伐他汀 (20, 40, 80mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀 (40, 80mg),我们需要强化降脂， 但提高剂量可增加不良反应,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,强效降脂一定需要以牺牲安全性为代价吗？,如何选择？,强化降脂可降低心脑 血管疾病的风险,增加

6、他汀剂量会增加 不良反应发生率,他汀类药物常见副作用,一、肌毒性,他汀类药物相关性肌病 指应用他汀类药物后发生的肌肉组织疼痛或无力，包括： 肌病（不伴随肌酸激酶增高）、 肌炎（同时伴肌酸激酶增高） 横纹肌溶解症（肌酸激酶显著增高，高于正常值上限倍，通常出现尿色变深及肌红蛋白尿）。 临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%3.0%,其可能机制,影响辅酶Q10及线粒体功能 辅酶Q10在细胞呼吸链中起转移质子及传递电子的作用，结合于线粒体内膜上，是细胞能量供应的重要组成部分。 长期服用较高剂量的他汀类药物会抑制线粒体中辅酶Q10的合成，从而影响呼吸链的正常运转，进而损害线粒体的正常功能，

7、不能为肌肉细胞提供足够的ATP，由此便产生了各种肌病。,他汀类药物与肌损害,与他汀类药物相关的肌损害可表现为： （1）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高； （2）出现肌痛，肌无力或痉挛,且CK10ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病； （3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。 目前对横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现： 肌无力、肌痛、跛行； CK10ULN； 肌电图（EMG）示肌源性损害； 肌肉活检为非特异性炎症性改变； 尿中出现肌球蛋白。,ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素,他汀相关性肌病多见于： (1) 老

8、年(尤其 80 岁); (2) 体形瘦小; (3) 患多系统疾病(如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病); (4) 已经联合应用多种药物; (5) 围手术期; (6) 合用以下药物或食物:贝特类药物(尤其吉非罗齐) 、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒; (7) 既往他汀相关性肌病病史或家族史。,他丁与甲减 3(1):35-40 McTaggart F,et al. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B32B Lauwc, etal. Circulation 2003;31:53-59,CYP450酶系是药代动力学相互作用发生的重要部位,His

9、aka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.,药物相互作用(DDI)发生的部位,他汀类药物不良反应的防治,人体服用的药物50%以上都是通过细胞色素P450酶3A4代谢的，这种药物之间在酶水平的竞争是常见的，可以导致他汀类药物特征性的改变，升高血浆药物浓度，增加产生不良反应的危险性 。,他汀相关转氨酶异常的处理,他汀所致无症状性转氨酶增高 轻度升高小于正常上限3倍（多数），此时不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶的变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10。 若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。

10、 停药以后ALT一般在23 个月内可恢复到基础水平。,他汀类药物不良反应的防治5,在应用他汀类药物时应严格根据治疗指南，就病人的危险因素、合并症和具体病情进行危险分层，制定相应的治疗策略，严密监测不良反应，保证安全合理用药。,中医药的应用,他汀类药物不良反应的防治5,十二时辰与脏腑所主,属于血浊、胸痹、真心痛、眩晕、痹症、头痛、健忘、痴呆、中风、水肿、痰饮等范畴 病因：先天禀赋不足、饮食因素 、情志因素、经久伏案少动 、年老体虚等,病因病机,脾虚 运化失职，痰湿内阻 先天禀赋不足 精血亏虚 血脉不利 瘀阻 肾虚 失于温煦 寒凝血瘀 饮食因素：肥甘厚味太过 损伤脾胃，痰浊内生入于络脉 情志因素：

11、精神刺激，情志不遂 脾运失常 痰浊内生,阻 滞脉络 经久伏案少动 心气、心阳不足 瘀血阻络 脾虚，痰湿内生 年老体虚 脾肾两虚 水饮不化 肝肾阴虚，精血不足 血脉不利,高血脂的中医辨证论治,一、痰湿内阻 主证： 1、脾虚：乏力腹胀，食欲不振，苔腻，脉濡或滑。 2、痰浊：头晕如蒙，肢体沉重，口中粘腻，有咳有痰。 治法：健脾化痰祛湿 用药：半夏、海藻、陈皮、茯苓、党参、白术、赤芍、甘草,二、痰热腑实 主证： 1、实热：口苦心烦、面红，头胀调痛，焦虑不安，大便干燥 2、湿热：有痰色黄粘稠，苔黄腻少津，脉弦滑。 治法：清热化痰通腑 用药：黄连、半夏、瓜蒌、玄参、生地、大黄、芒硝,中医辨证论治,中医辨证

12、论治,三、肝郁脾虚 主证： 1、气滞血瘀：胁肋胀痛，善太息，月经不调，经前乳房胀痛。 2、脾虚痰盛：乏力倦怠，大便溏薄，苔薄腻 治法：疏肝健脾，养血活血 用药：柴胡、川楝子、赤白芍、茯苓、白 术、炙甘草、生蒲黄、泽泻,四、痰瘀互阻 主证： 1、脾虚湿盛：乏力气短，腹胀，便溏，苔腻 2、血瘀阻络：胸疼体憋闷，或胸痛彻背 治法：健脾化痰，活血化瘀 用药：瓜蒌、薤白、半夏、桃仁、红花、川芎、当归、赤白芍、党参、白术,中医辨证论治,中医辨证论治,五、瘀血阻脉 主证：淤血阻络，身体某些部位疼痛，目眶暗黑，肌肤甲错，舌有瘀斑，脉涩。 治法：活血化痰，软坚化结 用药：桃仁、红花、当归、川芎、赤芍、牛膝、柴胡

13、、枳壳、海藻、贝母,六、脾肾阳虚 主证： 1、脾肾阳虚：畏寒肢冷，精神不振，乏力，大便溏夹不消化食物 2、水饮停积：面浮肢肿，夜尿频，咳吐稀白痰 治法：温补脾肾 用药：人参、白术、干姜、甘草、附子、仙灵脾、巴戟天、红花、川芎、海藻,中医辨证论治,中医辨证论治,七、肝肾阴虚 主证： 1、阴虚阳亢：头晕耳鸣，腰酸腿软，无心烦热，口干咽燥 2、阴虚血阻：舌暗红，肌肤甲错，时有胸痛，脉弦细涩 治法：滋补肝肾 用药：枸杞、菊花、山药、山萸肉、泽泻、茯苓、丹皮、何首乌、丹参,具有降脂作用的中药,山楂、丹参、泽泻、何首乌、茯苓、白术、黄芪、川芎、大黄、半夏、水蛭、当归、红花、柴胡、赤芍、三七、茵陈、决明子、

14、葛根、土茯苓、瓜蒌、姜黄、陈皮、枸杞子等,常用单味降脂中药,通过对225篇中药治疗血脂异常临床实验的文献检索，发现如下药物应用频率较高：,降脂中药的有效成分,柴胡：主要含柴胡酮、植物甾醇、脂肪酸、柴胡皂苷。 具疏气、解郁、散火之功效。柴胡皂苷具有降血脂作用。 大黄：主要含两种成分：一为蒽醌衍生物，约为2%4%，包括大黄素、 大黄酚、大黄酸、芦荟大黄素等。 二为大黄鞣苷类，主要为葡萄糖没食子鞣苷。 此外，还含有游离没食子酸 。 蒽醌衍生物在体内易于吸收，口服后血中浓度23小时达高峰， 其后慢慢下降，最后由胆汁、粪便排出。同时，大黄能引起肠管 收缩，分泌增多而产生泻下作用。大黄有降血压、降胆固醇作

15、用。,泽泻；主要成分为挥发油，内含糠醛，其乙醇提液含生物碱、植物甾醇及天门冬素，其水及苯提取物有抗脂肪肝成分 虎杖：含蒽醌类化合物和黄酮类多种成分，从其根茎中可提取具有降血脂成分的白藜芦醇苷等。有关实验证明，虎杖有降低胆固醇和甘油三酯的作用。,姜黄 ；主要成分含挥发油，例如姜黄精、去氢姜黄精、姜烯等。姜黄能增加胆汁形成和分泌，使粪便中排泄的胆酸和胆固醇增加。虽然姜黄促进胆汁分泌的作用较弱，但较持久。 姜黄还能增加纤维蛋白的溶解活性，有抗血栓形成的作用。注意：据药理研究发现，姜黄有兴奋子宫的作用，能使子宫收缩，怀孕妇女慎用。 决明子；决明子含蒽甙类物质，分解后产生大黄素、大黄素甲醚、大黄酸、大黄

16、酚及葡萄糖等，还含维生素A类物质。实验证明，决明子具有降血压、降血脂、抗菌等作用，用于治疗高脂血症有一定疗效。注意：有泄泻与低血压者慎用决明子制剂,人参；含有多种药用元素，人参甙 能抑制动物高胆固醇血症的发生,首乌；含丰富的卵磷脂(4%4.2%)、淀粉等，有助于脂肪转运。 首乌含蒽酯衍生物，主要为大黄酚及大黄泻素，其次为大黄酸，大黄素甲醚等能使肠蠕动增强和抑制胆固醇吸收。 首乌还能阻止胆固醇在肝内沉积、在血清中滞留或渗透到动脉内 以减缓动脉粥样硬化形成。 另外，首乌浸出液可能含有肾上腺皮质激素类似物。,中医对药物性肝病的认识,张从正首先提出“药邪”之说。 1、儒门事亲中指出：“凡药皆毒也，虽甘

17、草、苦参，不可不谓之毒，久服则五味各归其脏，必有偏盛气增之患”。 2、对本病的认识多见于“黄疸”、“胁痛”、“药毒”之中。 3、金匮要略中对本病也有着明确的认识，“所食之味，有与病相宜，有与身为害，若得宜则益体，害则成疾，以此致危，例皆难疗”,病机特点,本病的病机特点是本虚标实。 本虚表现为脾气虚弱、肝肾阴虚，标实表现为药毒直中、湿热内蕴、热毒内炽、气滞血瘀。 病位在肝，与胆、脾、胃关系密切。 治疗：辨病与辨证相结合，一般以清热排毒、利湿退黄 常用中药为甘草、赤芍、茵陈、丹参、大黄、垂盆草、栀子、白芍、柴胡等 、 、 、 、 、 。,素问 五常政大论,大毒治病，十去其六；用猛烈的药物治病，祛病 六分就可以了 中毒治病，十去其七；用中等毒性的