基因毒性杂质

1、,基于风险评估的药物杂质研究分析方法开发策略, F4= 无母体毒性的胎儿毒性 F4= 受母体毒性影响的致畸反应; F4=10 无母体毒性影响的致畸反应 因为三乙胺为非严重毒性，所以这里F4=1。,F5：一个可变系数，用在无毒性反应的剂量（NOEL）值时,F5 = 1 for a NOEL ； F5 = 1-5 for a NOAEL ；F5 = 5-10 for a LOEL；F5 = 10 for a Lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL) 因为NOEL已经确定，所以这里F5=1。当研究没有区分NOAEL和NOEL，且依据确定的PDE值选择剂

2、量时毒性不被认为是“副作用”，则使用F5等,于1，NOAEL用于多数元素的口服PDE值设定。,三乙胺在ICH Q 3C中属于三类溶剂，限度： 0.5,15,由LD50推算PDE值建议,原料药工厂中清洁验证指南一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的 mg/kg/天 LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD5070/2000，公式中的70是欧洲人的评价体重 如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，推荐公式应该是NOEL=LD50/2000 （见参考文献） 不推荐在基因毒物质研究中使用 推荐在包材研究的剂量计算中使用 参考文献： D.W. Layton;B.J. Mallon

3、;D.H. Rosenblatt;M.J. Small Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data. Regulatory Toxicology C+DE A+BCA+BC,以合成路线为线索，顺藤摸瓜列表 自家工艺杂质！ 理论分析与实验数据相结合！ 以终为始确定重点！ - 物料残留（反应物，试剂，溶剂，催化剂） A（1mol）+B（2mol）C（1mol）+B（1mol）,列表自家产品中所有潜在杂质并分析来龙去脉,杂质名称 引入点 去除方式 监控方法 预估量 属性,A

4、 合成第一步 反应完全,TLC 检测限 工艺杂质 过程中检测以下 起始原料,B,合成第一步,水洗3次,uv 检测限 工艺杂质 过程中检测以下起始原料,合成第二步完,C合成第一步 HPLC 工艺杂质,全过程中检测中间体,B合成第一步反应结束 或水洗,工艺杂质 原料引入,C Chp.和USP 中的杂质1,合成第一步,合成第二步,HPLC 过程中检测 +终产品标 准中检查,工艺杂质 副产物/ 热降解物,“请结合本产品及起始原料工艺对杂质进行补充研究”,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,看不懂发补意见 ,2,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目 6,检测的方法因杂而异,“请使用专属

5、性更强灵敏度更高的方法对本品与原研的杂质谱进行重新研究”,杂质与主成分结构性质差异很大 国外使用TLC补充检测,怎么判定你所用的方法不够好？,-根据文献,怎么判定你所用的方法不够好？,-根据试验 物质平衡考察/灵敏度试验 /专属性试验 有否漏检杂质 有否需校正杂质 需否补充方法,根据组成 根据结构 根据性质/需求/法规,怎么判定你所用的方法不够好？-综合分析,举一反三触类旁通,2015年版药典注射剂通则整合后补充的这 个项目给你什么提示？,通则中新增的仪器与技术,通则0412,电感耦合等离子体质谱法,重金属及有害元素,山楂 照铅、镉、砷、汞、铜测定法,（通则2321原子吸收分光光度法或电感耦合

6、等离子体质 谱法）测定，铅不得过5mg/kg;镉不得过0. 3mg/kg;砷 不得过2mg/kg；汞不得过 0.2mg/kg；铜不得过 20mg/kg。,中药注射剂已经在精密测定按日服药量限定 金属杂质，连化妆品都开始用ICP-MS检测 铅汞砷镉喽！而化药的静脉注射剂重金属就 一直用目视判断总量粗测？！,重金属杂质监控是不是该升升级啦？,新增通则中涉及的仪器与技术,通则0531超临界流体色谱法,supercritical fluid chromatography,SFC 超临界流体色谱仪很多部件类似髙效液相色谱仪 以超临界流体作为流动相。 分析速度比HPLC提高3-10倍，溶剂成本是HPLC的

7、1/3- 1/40，除可连接UV,DAD以及MS检 测器外还可以连接气相的FID检测器 对手性化合物具有更好的分离能力,新增通则中涉及的仪器与技术,0532临界点色谱法 LiquidChromatographyatCriticalCondition，LCCC 仪器同HPLC 当使用多孔填充材料作为固定相时，分子排阻色谱（Size exclusionchromatography，SEC）和相互作用色谱 （Interactionchromatography，IC）的分离机制在分离聚合物 时同时发生作用。在某个特殊色谱条件（固定相、流动相的组成、 温度）下，存在两种分离机制的临界点，被称为焓熵互补点

8、或色 谱临界条件（critical conditions）或临界吸附点（critical adsorptionpoint，CAP）。 是对聚合物进行分离的一种色谱技术。,与时俱进实事求是 接轨国际体现特色 整体着眼细节入手,1,找不准研究对象,选不对研究方法,写不好质量标准,看不懂发补意见 ,2,3,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目 6,质控标准/方法与质量的关系,美女与旗袍,肥肥与束身衣,需要严控的毒性杂质 可以宽管的有效杂质,校正因子差异大的杂质 以及你想重点精密管控的杂质！,结合试验结果写好标准,溶剂选择的依据 8小时标准中一般不需提示 4小时需提示“临用现配”或“立即进样” 2小

9、时改换溶剂或明确给出 “该溶液配制后应在1小时内使用”,采用外标法时，通常取各品种项下的对照品溶液，连续进样5次，除另有规定外，RSD2.0 在质量标准中如果没有明确规定，就是2.0 注意：不要自己难为自己哦！ 应给予微量物质检测较宽松的指标！ 特别是在定量限附近时！ 要连续进样不能拼凑哦！,重复性（RSD）的要求,原来大多药典标准 取对照溶液20l注入液相色谱仪，调节检 测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满 量程的20%； 现在改为配定量限或限度1/10溶液 取灵敏度溶液20l注入液相色谱仪，调节 检测灵敏度，使主成分色谱峰的信噪比约 为10（或大于10）；,关于灵敏度测试,原来大多标准 取

10、对照溶液20l注入液相色谱仪，调节检 测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满 量程的20%； 现在提倡配定量限或限度1/10溶液 取灵敏度溶液20l注入液相色谱仪，调节 检测灵敏度，使主成分色谱峰的信噪比约 为10（或大于10）；,关于灵敏度测试,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,似是老生常谈的杂质研 究-还有哪些困惑与问题？,看不懂发补意见 ,2,3,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目 6,优秀的申报资料,-是能成功传递大量信息的,研发 思路,研发实验 水平方法,实验,结论,实验 结果,研发 理念,缺依据 少过程 无数据,缺 主观臆断,别问我根据什么,常见问题-错缺浅乱,

11、乱 杂散无章 没链接没逻辑 慢慢品来细细找 东一句 西一行 考验你,浅,蜻蜓点水,想说信你很困难 谁说我没跟你讲 只能发补问明白,点两句 藏八句 让人猜,How,Why,Where,How much,杂质研究,要解决的问题 绝不仅限于杂,质检测！ What,如何检测与监控？,为什么除不掉/能除掉？,怎么引入的？,杂质都是啥？,限度订多少？,创建思路,摸索过程,细节考究,新方法,新建立方法必有内容,变更前缺点-必要性 变更依据 变更的验证-正确性 前后的比较-优越性,方法与限度变更时以下内容提供了吗？,杂质谱比较四方面结论你给没给？,杂质组成是否一致 有否新增杂质 能否桥接安全性资料 可否照搬方法与限度,生产质控水平-讲难度 企业成本利益-算己账 安全有效与科学合理性呢？,限度制订说明常见问题,-强调困难不讲科学,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,似是老生常谈的杂质研 究-还有哪些困惑与问题？,看不懂发补意见 ,2,3 03,4,说不清依据缘由,5,管不住外包项目6,实验记录-不完备 实验图谱-无解析 杂质对照-缺工艺,1,找不准研究对象,选不好研究方法,写不细质量标准,似是老生常谈的杂质研 究-还有哪些