高级生理学-神经递质与受体(下)课件

1、神经递质与受体,Neurotransmitters 纹状体-苍白球; 纹状体-黑质; 杏仁-终纹床核; 杏仁-前脑基底 下丘脑垂体投射：视上核PV后叶、漏斗 PV-VMH-PAG投射，楔状核、孤束核、网状巨细胞核中缝大核，中缝背核前脑，中缝大核背角，网状巨细胞脊髓，后角（I层）脑干和丘脑投射 局部回路：更多见，分布于：脊髓背角，下丘脑和脑干；海马,中枢内阿片肽分布与纤维投射,新内啡肽，强啡肽神经元分布与投射 CNS 胞体：大脑皮质，尾壳核，苍白球中央杏仁，海马，视上核，PV、DMH、VMH、弓状核、LHA、漏斗区，终纹床核、PAG、臂旁核，三义脊束核和中脑核，孤束核，薄、楔束核，延髓外侧网状结

2、构，NE神经元群（A1、A2、A5），中缝大核及背角 纤维：MFB、内囊、黑质、伏核、苍白球、中缝大核、垂体后叶,阿片受体,种类 （mu）受体：与吗啡（morphine）亲合力最高 （delta）受体：对内源性脑啡肽有很高选择性 （kappa）受体 （ipsilon）受体 阿片肽对受体亲和力 脑啡肽：, -内啡肽：=, 强啡肽： 作用机制 阿片受体与G蛋白耦联，影响腺苷酸环化酶，介导PI水解，调节离子通道 和受体活化K+通道，抑制神经元的放电 K受体抑制Ca2+通道，抑制了神经元的放电 。近年来还发现了与阿片受体有较高（约50%）同源性的阿片受体样（opioid,内阿片肽生理功能,镇痛 CNS

3、中阿片受体的分布与脑内电刺激引起的镇痛有效区相一致 内阿片肽是针刺镇痛的重要物质基础，其效应可被阿片受体阻断剂钠洛酮所拮抗 -内啡肽的镇痛部位主要在脊髓以上水平（特别是PAG） 脑啡肽的镇痛部位包括脊髓和脊髓上两个水平 强啡肽则主要在脊髓水平（在脑内反而对抗吗啡镇痛 精神活动与学习记忆 -内啡肽脑室内注射引起欣快感，剂量稍大则致木僵 脑啡肽与吗啡对动物抑郁模型有治疗作用 抑制症病人：CSF中-内啡肽常偏低 精神分裂症病人：CSF中强啡肽免疫活性偏低,内阿片肽生理功能,植物性效应 阿片激动剂：降低血压和心率，抑制呼吸，并促进食 欲与饮水 激动剂：升高体温 K激动剂：降低体温 应激状态：内阿片肽释

4、放，动物有循环休克，纳洛酮有治疗作用 免疫作用 离体条件下内阿片肽增强天然杀伤细胞（NK细胞）功能 整体情况下抑制NK细胞功能 CNS应激时释放的内阿片肽可抑制免疫机制 吸食阿片者：易感受若干疾病侵袭 其他 阿片激动剂：抑制雌雄动物的性功能 产妇在分娩时血浆-内啡肽迅速升高，一方面提高痛耐受力，也有抑制宫缩的作用 参与运动功能调节 抗惊厥,第十节 其他可能的神经递质,组织胺（histamine, HA）,化学名：咪唑乙胺 分布 肥大细胞，下丘脑（含量最高） 投射通路 上行通路：下丘脑结节乳头核前脑广泛区域 下行通路：下丘脑结节乳头核脑干和脊髓 特点 神经末稍分布广泛 很少与周围神经元形成突触联

5、系 与胶质细胞和毛细管相接触 功能 调节脑的整体功能 调节胶质细胞和脑血管功能,大鼠脑内组织胺能神经元系统在矢状切面上的分布*表示组织胺能神经元胞体Cb：小脑 CC：大脑皮层 Hi：海马MM：内侧乳头核 IC：下丘 MO：延髓OB：嗅球 Pi：垂体 SC：上丘 Sp：脊髓St：纹状体 Th丘脑 TM：结节乳头核,组织胺受体,类型 H1受体 在外周参与过敏和炎症反应 在脑内促进Ca2+内流，也通过PI系统动员胞内的Ca2+；促进脑内糖原分解，使神经元兴奋，增强H2受体对cAMP的效应 H2受体 与AC耦联 对多数神经元有抑制效应 H3受体 位于突触前，是自身受体，抑制组织胺的释放与合成 存在于其

6、他神经末梢上的H3受体抑制5-HT、NE等递质的释放,中枢组织胺系统的功能,调节觉醒和睡眠 服用抗组织胺药常出现嗜睡和镇静作用 调节边缘系统功能 脑室注射组织胺及其激动剂可使体温降低，血压升高、口渴、抑制摄食行为，改善学习行为的记忆） 调节伤害性反应 脑室注射或向中缝背核注射组织胺，引起明显的镇痛作用 偏头痛：脑血管中组胺含量增高，可能与增加脑血管通透性有关,嘌呤类物质,嘌呤类物质 腺苷、ATP 代谢 腺苷及ATP分解成的腺苷 主要以重摄取方式失活 其次经脱氨基生成肌苷，再水解成次黄嘌呤失活,嘌呤类物质分布,根据腺苷脱氨酶抗血清免疫组化研究 中枢 下丘脑结节乳头核前脑额叶皮层纹状体及脊髓背角等

7、 外周 嘌呤能神经（释放ATP）作为植物性神经节后纤维的第三种成分,嘌呤受体,P1嘌呤受体：腺苷受体（adenosine receptor） 对激动剂亲和力：腺苷AMPADPATP 甲基黄嘌呤（methylxanthine）：拮抗剂 茶碱（theophylline）和咖啡因（caffeine） 调节 AC活性而影响cAMP合成,嘌呤受体,P2嘌呤受体：ATP受体（ATP receptor） 对激动剂的亲和力：ATPADPAMP腺苷 作用不能被甲基黄嘌呤对抗 P3嘌呤受体： 同时介导ATP和腺苷的作用 交感节后神经元释放NE：腺苷抑制；ATP直接抑制 抑制和易化两个亚型,嘌呤类物质的功能,使胃肠

8、道松弛 突触后超极化（因腺苷酸活K+通道）及突触前抑制（腺苷阻断Ca2+通道，影响囊泡释放） 外源性腺苷可抑制中枢的自发和诱发放电（由于K+电导增加，膜超极化），使外周和中枢的ACh、NE、5-HT、GABA、谷氨酸等递质释放减少，这些作用被茶碱阻断，是通过A1受体实现的。 抗惊厥 动物脑室注射腺苷能防止或减轻癫痫发作 脑缺血缺氧时神经细胞释放大量腺苷，抑制神经元兴奋性和扩张局部血管，对脑损伤起保护作用,嘌呤类物质的功能,作为营养因子调节神经系统的发育，胶质细胞的增殖，神经突触的可塑性及脑损伤后修复过程 交感神经中与NE共存的ATP及其产物腺苷对效应器官有营养作用 切除交感神经后，血管平滑肌和

9、心肌增生肥大，连续输入NE并不能改善去神经的功能和形态改变，但注射腺苷或其类似物能防止这种改变 脑损伤、缺血后常出现反应性星形细胞增生，伴有胶质细胞原纤维酸性蛋白的表达增加 促使星形胶质细胞合成多种神经营养蛋白（如神经生长因子、神经营养蛋白-3和成纤维细胞生长因子等） 对神经元有直接营养作用，促进轴突伸长 参与痛觉调制 在外周腺苷能刺激伤害性感受器，有致痛作用 在中枢（脊髓和脊髓以上）能抑制伤害感受神经元活动，有镇痛作用,一氧化氮（NO）,自由基性质的气体 化学性质活泼，半衰期1-5S Garthwaite等（1988）提出NO（当时称为EDRF）在脑内发挥细胞间信使作用 与一般神经递质不同，

10、不以胞吐方式释放，而在合成部位向四周弥散，影响涉及0.3mm直径范围的神经细胞，胶质细胞和血管壁细胞 作用中止：通过弥散,一氧化氮（NO）,NO合成 过程：L-精氨酸经一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）催化水解、氧化生成NO和L-瓜氨酸。瓜氨酸可进一步代谢生成精氨酸,一氧化氮（NO）,NO合成 NOS同工酶 NOS I（神经元NOS，nNOS） 主要存在于大脑皮层，海马、纹状体、下丘脑、中脑和小脑 NOS II（诱导型NOS（inducible NOS，iNOS） 最初从巨噬细胞分出，血管内皮细胞，心肌，神经细胞也可表达 在细胞因子等多种试剂诱导下表达 NOS

11、 III（内皮性NOS，eNOS） 结构型NOS或原生型NOS（constituive NOS, cNOS） nNOS和eNOS合称,NO信号转导机制,激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble quanylyl cyclase, sGC），升高细胞内cGMP水平 激活cGMP依赖性蛋白激酶，蛋白磷酸化 操纵离子通道，控制Ca2+跨膜流动 调节ADP核糖环化酶，使钙库释放Ca2+ 调节磷酸二酯酶，水解环核苷酸等,Signal transduction of NO,NO的主要生理功能,参与外周神经的信息传递 肠神经系统（或称后交感神经系统）分布着nNOS，包括胃肠道、呼吸道、泌尿道、血管、胆囊、子宫

12、、阴茎等的神经支配，除Ach、NE递质外存在嘌呤类、及肽能神经，这些神经又称非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经支配 大鼠肛尾肌或胃底标本经阿托品和胍乙啶处理后，电场刺激仍使其松驰，但可被NOS抑制剂（如L-NAME）阻断，且可被L-精氨酸逆转 氮能（nitrergic）或一氧化氮能（nitroxidergic）神经传递 氮能神经刺激引起平滑肌松弛 参与突触可塑性形成 突触可塑性：在外来刺激下，突触联系变成选择性和持久性增强或减弱的一种能力，它被认为学习记忆的细胞基础 NO参与海马LTP过程中突触后神经元产生后弥散到突触前的逆向信使作用以及参与小脑的LTD过程（颗粒细胞和篮状细胞激活时产生NO

13、，弥散到浦肯野细胞，激活其中的sGC，使cGMP，使AMPA受体磷酸化，构型改变而受体敏感性下降）,NO in LTP,NO的主要生理功能,参与脑血流调节 舒张脑血管 血管内皮细胞释放NO NANC神经末梢释放NO 脑血管附近的含nNOS的神经元激活时释放NO 星形胶质细胞的NOS 在脑缺血中具有双重作用 脑缺血时谷氨酸释放增加，大量Ca2+内流，Ca2+和CaM共同激活NOS，生成过量NO，促进神经元的损伤 NOS抑制剂能显著减轻NMDA的神经毒性作用 在大脑动脉阻塞的早期，给予L-精氨酸或硝普钠等NO供体可使皮层血流量增加，抑制血小板聚集，有利于减轻脑梗死和恢复脑血流 参与痛觉调制 在伤害

14、性信息传入过程中，在外周，脊髓和脊髓以上三个不同水平都有NO参与痛觉调制 甲醛致痛模型：局部注射L-精氨酸或硝普钠，低浓度时对第二期痛反应有促进（致痛）作用，高浓度时有镇痛作用；蛛网膜下腔注射NOS抑制剂（L-NAME）可抑制甲醛致痛的第二期反应，侧脑室注射L-NAME亦有镇痛作用,NO与疾病,NO生成障碍 高血压 动脉粥样硬化 冠心病 心肌梗塞 糖尿病 肺动脉高压 阳痿 治疗措施 提高L-Arg含量 NO供体（硝酸某油、硝酸异山梨酯等）,一氧化碳 （CO）,来源 来自血红素降解：血红素加氧酶（heme oxygenase, HO）作用下，血红素生成胆绿素，放出秩和CO HO类型 HO1（诱导

15、型HO) 血红素等诱导下，脾、肝有高度表达 HO2(结构型HO) 分布于体内，嗅球、缰核、顶盖带、小脑、海马 CO能自由透过细胞膜，并和sGC上血红素部分的铁原子结合，改变其构型，促进cGMP生成，引起血管平滑肌舒张或抑制血小板聚集等反应 HO抑制剂Znpp-9能阻断海马LTP形成，故CO也可能是一种逆向信使，参与LTP形成 CO可能有杀菌和抑制肿瘤细胞作用,其他神经肽,血管活性肠肽（VIP） 首先发现于肠，大脑皮质含量最高，亦存在于下丘脑、杏仁、PAG、中脑低盖、某些初级传入纤维与背根神经节，副交感节后纤维（与ACh共存） 脑室注射促进催乳素、生长素及黄体生成素分泌 胃、胆囊舒张，血压下降

16、神经降压肽（NT，neurotensin） 下丘脑、杏仁、PAG、脊髓背角 强烈降压作用 使血管通透性增强，血糖升高，卵泡刺激素和黄体生成素释放 脑室注射产生镇痛 胆囊收缩素样肽（CCK） 大脑皮质、纹状体、伏核、杏仁、丘脑腹核及中脑 在中枢主要是CCK-8。无论外周或中枢注射都能产生饱感。CCK具有调制多巴胺，拮抗吗啡的镇痛作用。 神经肽Y（NPY） 是脑内含量最多的神经肽之一 下丘脑边缘系统及新皮质很多 在自主神经系统与NE共存于交感神经节后纤维 增加交感神经支配的平滑肌对NE的敏感性 中枢注射增加摄食，血压下降，心率减慢，呼吸变慢,其他神经肽,心钠素（ANF） 心房释放 利尿、排钠和降压作用 脑钠素（BNF） 脑室周围结构、视前区、侧中隔，弓状核等 脑内注射ANF产生利尿，抑制垂体后叶VP分泌，对抗AT II的饮水行为 抑制交感节后纤维释放NE，使肾上腺髓质儿茶酚胺合成减少 甘丙肽（galanin，GAL） 外周及中枢神经系统 在脑与许