2型血管紧张素II受体(AT2)的研究进展ppt课件

1、生理学系血管紧张素受体1型和2型的研究进展。一般来说，血管紧张素对调节血液动力学和心血管系统结构非常重要。人体内有两种血管紧张素受体：1型受体(AT1)和2型受体(AT2)。他们在生理学、药理学和生物学上是不同的。根据传统观点，心绞痛主要通过AT1受体：在心血管系统中发挥作用，其可引起由血管收缩和促进生长引起的心肌肥大。总的来说，研究表明AT2受体不仅在病理过程中发挥作用，而且具有多种药理作用。发现AT1受体拮抗剂阻断AT1受体，而反射率增加。血管生成素结合AT2受体，激活AT2受体，引起血管舒张、抗生长和AT1受体拮抗剂样作用。本文对AT2受体的结构、分布、信号转导和生物学功能进行了逐一介绍

2、。4，内荣，5，1和AT2受体。人和小鼠AT2受体的基本序列由363个氨基酸残基组成，分子量为41303。其遗传基因位于染色体Xq2223上，完整的基因序列由2868个核苷酸组成。与氨基酸序列相比，AT1受体和AT2受体都保留了跨膜结构和与其他g蛋白偶联的功能性氨基酸残基，并含有7个跨膜受体。6、1、AT2受体。AT2受体分子在N端亲水区有5个潜在的糖基化位点，在受体第二个胞内延伸的N端有一个与7个跨膜受体高度保守的序列，该序列为asp141-arg 142-Tyr 143；AT2受体和AT1受体的氨基酸序列只有32.7%的同源性，与AT1A和AT1B的96%同源性相比有明显差异，表明AT2受

3、体是具有7个跨膜区的受体超家族的新成员。7、2和AT2受体，AngII通过结合膜表面受体并激活其特定的传导途径而发挥作用。血管紧张素受体分布于血管、肾脏、肾上腺、神经系统和内分泌系统。然而，AT1/AT2在不同的组织中是不同的，同时，它们的功能和信号转导途径也不相同。在胚胎组织中，AT2受体占优势。AT1受体在成人组织中占绝大多数。AT2受体在心血管系统中的分布：2.1 AT2受体在肾脏中分布的程度和位置与检测手段有关，但AT2受体在成年动物肾脏中的分布是不争的事实。曹等发现AT2受体基因和蛋白主要分布于肾小管和肾血管。Ozono等人发现胚胎肾脏中有相当数量的AT2受体表达。9、2、AT2受体

4、的分布以及AT2受体在肾脏中的作用目前被认为主要是促进钠在尿液中的排泄。Siragy等人发现，选择性AT2受体拮抗剂PD123319可减少肾性高血压大鼠尿钠排泄量。Gross等人在研究了大鼠AT2基因的去除后，发现大鼠的应激性尿钠排泄将大大减少。然而，AT2受体在肾脏中的确切作用仍不清楚，因为出现了相反的现象。Lo等人报道AT2受体的激活也可以减少尿钠排泄。AT2受体的分布有一种传统的误解，认为血管中不存在AT2受体。事实上，在不同组织的血管中存在AT2受体，尽管数量不多，但它们起着重要的作用。早在1991年，昌罗蒂就发现大鼠主动脉中有3040个血管紧张素受体。这一点当时没有引起人们的注意。直

5、到最近才发现AT2受体的血管舒张作用，人们才真正开始关注AT2受体。11，2，AT2受体的分布，Touyz发现AT2受体存在于肠系膜动脉和子宫动脉。通过检测AT2受体基因的表达和AT2受体的放射自显影，证明AT2受体主要存在于人肾的肾动脉、弓状动脉和叶间动脉的外膜。在大鼠中，AT2受体主要位于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中，具有低电阻。最近的研究发现AT2受体也存在于小鼠的冠状动脉中。AT2受体的分布，AT1受体的数量是相对恒定的，但AT2受体的数量不是恒定的。各种病理变化都会影响AT2受体的数量。在受伤皮肤的治疗过程中，AT2受体的数量将被上调。大鼠颈动脉球囊损伤可导致管壁AT2受体基因表达

6、增加。13，2，AT2受体的分布，McMullen等人发现AT2受体也受ANGI自身调节，长期服用ANGI可减少绵羊子宫动脉中AT2受体的数量。从大鼠中去除AT2受体基因，AT1受体在血管内皮细胞中过度表达，但是AT2受体过度表达的小鼠的血管中的AT1受体的数量没有变化。14，2，AT2受体的分布，2.3心脏中既有AT1受体又有AT2受体。然而，AT2受体的数量相对较少。据报道，AT2受体在成年大鼠心肌细胞中的表达很低，但在肥大的成年大鼠和心力衰竭的仓鼠中表达很高。Nio等人发现大鼠心肌梗塞后一天内AT2受体增加，一周内AT2受体的表达从10增加到50。15，2，AT2受体分布，虽然AT2受体

7、在成年动物心脏中是少数，但AT2受体在人类心脏中起着重要作用。在非梗死心肌和肥厚心肌中有相当数量的AT2受体，在非心力衰竭的人类心脏中AT1/AT2比值是相似的。心脏功能下降时，AT1受体也呈下降趋势。然而，AT2受体的数量可能增加或减少，或者保持不变。事实上，许多实验结果表明，患病心肌中AT2/AT1比值呈上升趋势。免疫放射自显影发现AT2受体主要存在于肥厚心肌的变性成纤维细胞中。在无病变的心肌中，AT2受体主要存在于心肌细胞中。17，3，AT2受体的信号转导机制，3.1。AT2受体的信号转导途径与AT1受体完全不同。AT2受体的激活将引起蛋白磷酸酶的激活，从而抑制与AT1受体激活相关的蛋白

8、激酶途径。18，3，AT2受体信号转导机制，在只表达AT2受体的PC12W细胞中，血管紧张素可引起蛋白酪氨酸磷酸酶的激活，从而导致酪氨酸残基的去磷酸化。钒酸盐可以阻断这种效应，钒酸盐是PTPase的抑制剂。目前，许多报道认为AT2受体的激活可以导致特异性PTPase的激活。19，3，AT2受体的信号转导机制。在PC12W细胞中，MKP-1(丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1)寡核苷酸链可以抑制AT2受体介导的细胞凋亡。在培养的大鼠血管内皮平滑肌细胞中，AT2受体的激活也能增加MKP-1核糖核酸的水平。所有这些都表明MKP-1是AT2受体信号通路中必需的磷酸酶。20、3、AT2受体信号转导机制，SHP

9、-1是一种可溶性PTPase，是细胞因子受体信号转导的中间环节。现在，人们发现SHP-1也存在于AT2受体的信号转导中。在对大鼠胚胎PC12W细胞和血管内皮细胞的研究中，发现AT2受体的激活与SHP-1酪氨酸磷酸酶的激活和细胞凋亡密切相关。SHP-1抑制剂加入细胞后，不仅能抑制SHP-1的激活，还能阻止AT2受体介导的细胞凋亡。21、3、AT2受体。由丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PP2A)引起的磷酸苏氨酸去磷酸化也能使磷酸腺苷失活。激活大鼠下丘脑神经细胞和脑干神经细胞上的AT2受体可以激活PP2A，进而抑制AT1受体介导的MAP激酶的激活，从而导致细胞凋亡。22、3、AT2受体信号传导机制，但在许多

10、情况下，首先发生细胞外调节激酶(ERK)的去磷酸化，然后发生MAP的失活。JAK(双面激酶)和STAT(信号转导和转录激活因子)都是血管紧张素促进血管内皮细胞增殖的重要信号转导途径。、23、3和AT2受体。在转染AT2受体基因的大鼠血管内皮细胞中，AT2受体的激活可降低AT1受体介导的stAT1、STAT2和STAT3的酪氨酸磷酸化，抑制生长因子、表皮生长因子和血小板转移生长因子PDGF的作用。因此，血管紧张素可以通过AT2受体抑制多种生长因子的信号转导途径。24，3，AT2受体的信号转导机制。总之，AT2受体的激活可以激活Tyr和Ser/Thr磷酸酶。这些磷酸酶可以逆转由AT1受体激活引起的

11、细胞增殖和生长促进。25，3，AT2受体的信号转导机制，3.2一氧化氮/降钙素基因相关肽途径许多研究发现，激活AT受体会引起细胞水平的降钙素基因相关肽浓度变化。血管生成素能诱导培养的小牛动脉内皮细胞由AT2受体和一氧化氮途径介导的降钙素基因相关肽增加。同样，在其他动物的动脉内皮细胞中也发现了类似的情况。26，3，AT2受体的信号转导机制，血管紧张素甚至可以直接刺激一氧化氮的释放，这主要是由AT2受体引起的。AT1受体和AT2受体的选择性拮抗剂可抑制血管紧张素引起的一氧化氮水平升高。所有这些表明AT1受体和AT2受体的作用并不总是相反的。27，3，AT2受体的信号转导机制，3.3 BK(缓激肽)

12、通路Siragy研究发现AT2受体的激活能刺激内源性BK和no的释放，但未发现AT1受体介导的BK和cGMP的产生。28，3，AT2受体的信号转导机制，事实上，一氧化氮可以在B2受体被激发时产生。内源性和外源性心绞痛均可刺激清醒大鼠肾脏降钙素基因相关肽的增加。这些可以被AT2受体阻断剂、AT2受体反义寡核苷酸、一氧化氮合酶抑制剂和B2受体阻断剂阻断。在肾包高血压大鼠模型中，心绞痛可诱导AT2受体介导的缓激肽的增加。因此，AT2受体对BK的合成和释放有直接影响。29，4，AT2受体介导的生物作用，4.1凋亡AT2受体可介导血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、卵巢颗粒细胞、3T3细胞等的凋亡。选

13、择性刺激血管平滑肌细胞上的AT2受体可以促进体外血管平滑肌细胞的凋亡。30，4，AT2受体介导的生物学效应，李等报道，ANGI增加了AT2/基因型成纤维细胞中AT2信使核糖核酸的表达，同时，这种凋亡增加，而ANGI对AT2-/-基因型成纤维细胞无影响。原因是AT2/的成纤维细胞表达AT2受体，而AT2-/-的成纤维细胞不表达AT2受体。31，4，由AT2受体介导的生物学效应，4.2抑制细胞生长和促进细胞分化AngII通过AT1受体促进细胞生长，并通过AT2受体抑制细胞生长。AT1受体和AT2受体在细胞生长中起相反的作用。血管紧张素转换酶抑制剂同时刺激内皮细胞上的AT1受体和AT2受体不能诱导静

14、止状态下的血管内皮细胞增殖，但用AT2受体拮抗剂PD123177预处理内皮细胞可引起内皮细胞增殖。32，4，AT2受体介导的生物学效应，4.3血管舒张和血压降低。Ichiki等人发现，没有AT2受体基因的小鼠的动脉压增加了2。673.33千帕，AT1受体介导的血管紧张素转换酶升压反应明显增强，证明激活AT2受体可以抑制AT1受体介导的升压作用。33、4、AT2受体介导的生物学效应，以及AT2受体介导的降血压机制目前尚不完全清楚，这可能与以下几个方面有关：(1)AT2受体的激活激活依赖于内皮的细胞色素450途径介导的血管舒张效应。(2)AT2受体可能介导缓激肽和一氧化氮系统的激活，进而增加降钙素基因相关肽和降低血压。34，4，AT2受体介导的生物作用，4.4参与心血管损伤后新内膜的形成。AT2受体在动物胚胎血管中广泛且大量表达，但其在成年动物血管中的表达非常低，仅在内皮细胞中表达，并且其在平滑肌细胞中的表达是封闭的。然而，血管损伤后AT2受体的表达再次增加，血管损伤后形成新内膜。推测AT2受体可能参与了血管损伤后的血管壁重塑过程。35，4，AT2受体介导的生物效应，Levy等人报道，在正常血压大鼠中长时间阻断AT1受体可抑制由AngII诱导的升压效应，但显著增加由AngII诱导的