IPASS.ppt

1、吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS）,莫树锦,1 吴一龙,2 Sumitra Thongprasert,3 杨志新,4 储大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang ,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大学; 2广东省人民医院; 3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital, Chiang Mai, Thailand; 4台大医院; 5 中国医学科学院肿瘤医院; 6National Ca

2、ncer Centre Hospital East, Chiba, Japan; 7AstraZeneca, Osaka, Japan; 8AstraZeneca, Macclesfield, UK; 9Kinki University, Osaka, Japan,IPASS研究背景 (IRESSA亚洲试验),多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好1-2 已知在上述人群中EGFR突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5 我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）

3、中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益,1 Mitsudomi and Yatabe 2007; 2Wu et al 2007; 3Paz-Ares et al 2006; 4Paez et al 2004; 5Lynch et al 2005,研究设计,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件 未经过化疗 年龄 18 岁 腺癌 非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 * 生存预期12 周 PS 0-2 可测量的 IIIB / IV,主要研

4、究终点 无进展生存期 (非劣效性) 次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性 探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达,研究终点,统计学分析,无疾病生存期的分析 使用cos风险模型比较吉非替尼是否不劣于卡铂/紫杉醇 使用的协变量包括性别、吸烟史（不吸烟vs曾吸烟）以及WHO体力状态评分（0，1 vs 2) 预定义的非劣效风险比 (HR) 为1.2 当统计学显著性界值设为双侧5，总计出现944例事件时，有80的把握度来验证吉非替尼不劣于卡铂/紫杉醇，并且达到统计学显著性 如果非劣效性检验成立，结果将对PFS进行优效性检验，以

5、确定吉非替尼是否有可能优于卡铂/紫杉醇,研究概况,亚洲9个国家和地区的87个中心参与 中国，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国 1217 患者随机入组 入组时间: 2006年3月至2007年10月 数据截止: 2008年4月14日 ITT 人群(78% maturity)中观察到950个PFS事件 治疗的平均时间 吉非替尼, 6.4 月 卡铂/紫杉醇, 3.4 月 (中位化疗周期#: 6) 最终生存数据 (944个 事件) 预计在2010年6月获得,#最多接受6个周期化疗,Hong Kong,Myanmar,人群特征 (ITT 人群),a3个统计学分层因素之一

6、 b与常住国家的范畴不同,年龄65岁 中位年龄 (范围), 年 女性a WHO PS 0 / 1 / 2a 不吸烟a 轻度吸烟a 中位吸烟时间, 年 中位停止吸烟时间, 年 转移 自诊断时间: 6 月 中国裔b 日本裔b,73 57 (24-84) 79 26 / 64 / 10 94 6 11.5 (N=38) 24.6 (N=38) 75 96 52 19,卡铂/紫杉醇, %(N=608),吉非替尼, % (N=609),74 57 (25-84) 79 26 / 63 / 11 94 6 14.5 (N=39) 23.4 (N=39) 76 94 50 20,无进展生存期（ITT 人群）

7、,HR 1意味着吉非替尼组复发风险低,HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001,吉非替尼组显著优于卡铂/紫杉醇组,609 453 (74.4%),608 497 (81.7%),N 事件数,吉非替尼,卡铂/紫杉醇,PFS（ ITT 人群）,609 453 (74.4%),608 497 (81.7%),N Events,HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001,吉非替尼,吉非替尼组显著优于卡铂/紫杉醇组,HR 1意味着吉非替尼组复发风险低,卡铂/紫杉醇,客观缓解率 (RECIST) (ITT人群),患者(%

8、),(N=609),(N=608),比值比 1 意味吉非替尼组有更好的缓解率,卡铂/紫杉醇,吉非替尼,停药后的治疗 (ITT 人群),*患者可能在试验期间接受其他化疗方案治疗和/或EGFR TKI *1% 的患者也使用了EGFR TKI 不包括放疗、手术、内科治疗和其他治疗方法 EGFR TKI：表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,ITT 人群的总生存 (仍在观察中),609 223 (36.6%),608 227 (37.3%),N 事件数,HR (95% CI) = 0.91 (0.76, 1.10),中位OS (月)6 个月OS12 个月OS,18.684%68%,17.386%64%,吉非替

9、尼,卡铂/紫杉醇,609,423,239,118,38,0,608,401,212,104,32,0,514,524,0,4,8,12,16,20,28,Months,吉非替尼,卡铂/紫杉醇,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,生存概率,HR 1意味着吉非替尼组死亡风险更低,患者数 :,24,0,1,不良事件（AE）总结,a由于本研究为开放设计，结果解释需慎重,n (%) AE SAE 致死性AE 导致治疗中断的AE CTC 3、4或5度AE 间质性肺炎,吉非替尼(N=607) 580 (95.6) 99 (16.3) 23 (3.8) 42 (6.9) 192 (31.6) 16

10、 (2.6),卡铂/紫杉醇 (N=589) 578 (98.1) 92 (15.6) 16 (2.7) 80 (13.9) 368 (62.5) 8 (1.4),吉非替尼(N=607) 538 (88.6) 21 (3.5) 4 (0.7) 24 (4.0) 103 (17.0) 8 (1.3),卡铂/紫杉醇 (N=589) 569 (96.6) 53 (9.0) 3 (0.5) 67 (11.4) 334 (56.7) 3 (0.5),不良事件,治疗相关a,血液学检查,#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化至3/4度毒性的患者;计算时仅包括具有

11、基线数据以及至少一次基线后实验室检测数据的患者,中性粒细胞减少 白细胞减少 贫血 血小板减少,实验室参数, n (%)#,吉非替尼(N=599),22 (3.7) 9 (1.5) 13 (2.2) 6 (1.0),387 (67.1) 202 (35.0) 61 (10.6) 32 (5.5),卡铂/紫杉醇 (N=577),最常见的AE （两种治疗之间相差20%的AE）,*组合的术语（包括几个不同的术语名称）排列顺序以总人群中疾病发生的概率;吉非替尼组AE发生率超过C/P组 20% 的标成绿色; C/P组AE发生率超过吉非替尼组 20%的标成黄色。,皮疹/痤疮 * 神经毒性* 腹泻 脱发 食欲

12、不振* 恶心 乏力* 呕吐 肌痛 皮肤干燥,AE, n (%),生活质量和症状改善率 (EFQ 人群),p=0.0148,p0.0001,p=0.3037,EFQ, 可评估生活质量人群;,达到持续的有临床意义的改善的患者的百分比,P值采用回归分析采用FACT-L和TOI来评估预定义的6项临床获益; 2项临床获益采用LCS, 疗效维持至少21天,预先设定的临床亚组的PFS (ITT人群),性别p0.05,治疗-亚组交互检验的p值,WHO PS,吸烟状态, 疾病分期 均p0.05,年龄p=0.0256,所有患者,男性,年龄 65 岁,WHO PS 0 or 1,转移,女性,年龄 65 岁,0.5,

13、1.0,2.0,HR (吉非替尼vs卡铂/紫杉醇) and 95% CI,0.25,WHO PS 2,不吸烟,曾-轻度吸烟,晚期局部,生物标记物检测对象的获得率,1038 同意检测生物标记物 (85%),683 提供样本 (56%),可评估的: EGFR 突变: 437 (36%) EGFR 基因拷贝数: 406 (33%) EGFR 表达: 365 (30%),1217 随机患者(100%),取样困难，样本重量不足，只有细胞学样本，样本取材于其他部位,EGFR 突变阳性和临床特征,总EGFR 突变阳性率= 59.7% (261 / 437),男性,女性,PS 0/1,PS 0/2,不吸烟,轻

14、度曾 吸烟,晚期 局部,转移,年龄65岁,年龄65 岁,EGFR 突变的阳性率,49.0,63.0,60.0,57.1,60.7,46.9,57.8,60.2,56.7,68.5,EGFR 突变阳性与阴性患者的PFS,EGFR 突变阳性,EGFR突变阴性,治疗-治疗交互检验 p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼事件数, 97 (73.5%)C / P事件数, 111 (86.0%),吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129),ITT人群,HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 吉非

15、替尼事件数, 88 (96.7%)C / P事件数, 70 (82.4%),132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24,吉非替尼,C / P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,患者数 :,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,吉非替尼(n

16、=91)卡铂/紫杉醇(n=85),月,月,突变状态未知的患者的PFS,ITT 人群,各治疗组内突变状态不同的患者的PFS,吉非替尼, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001事件数 M+ = 97 (73.5%)事件数 M- = 88 (96.7%) 卡铂/紫杉醇, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103事件数 M+ = 111 (86.0%)事件数 M- = 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,随机化时间 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGFR M+ (n=13

17、2)吉非替尼EGFR M- (n=91)卡铂/紫杉醇EGFR M+ (n=129) 卡铂/紫杉醇EGFR M- (n=85),风险比 1 显示 M+ 组较M- 组进展风险更低,有/无突变的患者的客观缓解率,吉非替尼 卡铂/紫杉醇 EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M-比值比 (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),比值比 1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有

18、突变,无突变,结论(1),本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组。 然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。 EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物。 吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇 两个治疗组的总生存近似（生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响）,结论 (2),吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性 吉非替尼组的生活质量改善率显著优于卡铂/紫杉醇组 吉非替尼组和卡铂/紫杉醇组的疾病相关症状缓解率相

19、似 在非吸烟或已戒烟的轻度吸烟的晚期或局部转移非小细胞肺癌腺癌亚型患者中，吉非替尼是一种重要的一线治疗方法。,致谢,感谢所有的患者和他们家属的支持！ 感谢所有的研究者: China: H Baohui, J Feng, Z Guan, M Hou, C Huang, G Jiang, S Jiao, L Li, Z Li, H Liang, M Liao, J Liu, W Liu, X Liu, H Pan, Y Wu, C Xie, S Yu, X Zhang, Y Zhang, C Zhou, Y Zhu; Hong Kong: S Au, D Chau, S Cheung, K-C C

20、how, S Chow, C Kwan, KC Lam, T Lam, D Lee, P Liu, R Liu, S Lo, T Mok, P Poon, C Tang, Y Tse, Y Tung, M Wong, S Yau; Indonesia: A Hudoyo, J Kurnianda, B Margono, K Soedarko, E Surjanto, B Utomo Kusnan; Japan: M Ebisawa, M Fukuoka, M Harada, T Hirano, H Honda, T Horai, Y Ichinose, F Imamura, N Kajiwar

21、a, K Kasahara, T Kashii, N Katakami, M Kawahara, A Kinoshita, K Kiura, H Kohrogi, K Komuta, S Kudo, T Maeda, M Matsumoto, K Miyajima, Y Nagatsuka, K Nakagawa, S Negoro, Y Nishiwaki, T Ogura, Y Ohe, T Ohira, N Saijo, H Saito, H Saka, M Shibuya, T Shinkai, M Takada, T Takahashi, M Takahashi, K Takayam

22、a, K Takeda, K Tamura, K Tomii, M Tsuboi, O Uchida, H Uejima, S Ushijima, J Usuda, N Yamamoto; Malaysia: I Abdul Rahman, J Azizi Bin Abdul Rahman, Dr Azubar, I Beevi, I Bin Hyder Ali, L Chong Kin, CN Choy, J Dharmartnam, HZ Hafizah Ahmad, S Hasmah, L Hooi, K Kannan, P Kek, FN Lau, M Lim, A Manivanna

23、n, M Nawawi, A Norshidah, S Poosparajah, B Rajendran, C Rajendran, R Raman, K Ratnavelu, A Razak, V Selvaraju, G Selvaratnam, R Sirat, Dr Suhaime, CK Tiong, A Zaatar, M Zaatar; Phillipines: A Abelardo, P Caguioa, V Chan, G Cornelio, D Dizon, A Faundo, K Gutierez, J Holaysan, A Malilong, M Madrid, E

24、May, A Ong-Cornel, P Pua, B Ramos, D Tudtud, A Villalon, K Villanueva, E Villegas, V Butalid, N Uy; Singapore: SS Leong, D Lim, Y Oo Tan, E-H Tan, CK Toh; Taiwan: T-Y Chao, H-C Chen, K-Y Chen, P-J Chen, Y-C Chen, Y-M Chen, C-Y Chung, C-L Ho, M-L Ho, R-K Hsieh, C Hsu, W-Y Kao, H-P Kuo C-H Lai, H-C Lin, J-T Lin, M-C Lin, Y-L Lin, Z-Z Lin, M-J Peng, R-P Per