10 T淋巴细胞.ppt

1、,胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus-dependent lymphocyte)简称T 细胞。 主要内容： 一、 T淋巴细胞的分化发育 二、 T淋巴细胞表面分子及其作用 三、 T淋巴细胞亚群 四、 T淋巴细胞功能,第十章 T 淋巴细胞,来源于骨髓在胸腺（thymus）内发育成熟移行至外周淋巴组织执行特异性细胞免疫应答，参与对TD抗原的体液免疫应答。 重要事件: 功能性TCR形成（基因重排） 阳性选择获得MHC的限制性 阴性选择获得对自身抗原的耐受性,第一节 T细胞的分化发育,一、T细胞在胸腺中的发育 胸腺的组成细胞： 胸腺细胞: 发育为T细胞 胸腺基质细胞：胸腺上皮细胞、树突细胞（DC）、 巨

2、噬细胞等 胸腺内环境： 胸腺基质细胞可分泌胸腺素、胸腺生成素、胸腺激素和 IL7等，并表达高水平的MHC I类、II类分子和黏附分 子，共同构成了胸腺的内环境。,在胸腺微环境、细胞因子、胸腺激素作用下胸腺细胞成熟为T细胞，表现为功能性TCR形成，以及不同分化抗原的表达（CD3、CD4、CD8）。 成熟过程分为： （1）双阴性阶段：既不表达CD4分子，也不表达CD8分 子。CD4-CD8- CD3low（double negative, DN） （2）双阳性阶段：首先表达CD8分子，CD8分子的出现 促进CD4分子的表达。CD4+CD8+ （double positive，DP） （3）单阳性阶

3、段：双阳性T细胞在胸腺中经选择过程， 分化为CD4T细胞或CD8T细胞，即单阳性T细胞。 CD4+/CD8+（single positive，SP）,1T细胞受体（TCR）的发育 双阴性阶段链基因开始重排 前T细胞（pre-T）表达 链与前T细胞替代链pT（pre T cell ）组装成一种pT:受体； CD4+CD8+双阳性细胞开始表达有功能性的TCR,2. T细胞发育过程中的阳性选择 DP细胞能识别胸腺皮质中的基质细胞表面的MHC-I、 MHC-II分子，并与它们以适当亲和力结合。能发生结合 的T细胞克隆，继续发育分化，即被选择，为阳性选择 （positive selection）。 未发

4、生结合的T细胞克隆则发生凋亡。 能与MHC-I类分子结合的T细胞，CD4基因关闭，成为 CD8阳性的SP T细胞； 能与MHC-II类分子结合的T细胞，CD8基因关闭，成为 CD4阳性的SP T细胞。 生物学意义： 此过程赋予T细胞具有识别、结合MHC的能力。即：使T细胞在识别抗原时能够显示MHC限制性。,获得MHC限制性,DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHC-II类分子，CD8丢失，成为CD4+T细胞；而CD8结合MHC-I类分子，则CD4丢失，成为CD8+T细胞。,清除无用的T细胞,T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。,3. T细胞发育过程中的阴性选择

5、（negative selection） 经阳性选择的SP细胞既有识别外来异物的T细胞克隆，也有识别自身抗原的T细胞克隆。 在胸腺皮髓交界处、髓质处，当TCR与基质细胞的MHC-自身抗原肽结合，此T细胞克隆发生凋亡。 未与MHC-自身抗原肽结合的T细胞克隆继续发育成熟。 生物学意义： 阴性选择使T细胞获得了对自身抗原的耐受性。是机体免疫系统识别自己与非己的重要基础。,清除自身反应性（有害）T细胞,经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。,识别和结合自身MHC的DP细胞分化为SP细胞，不结合者发生凋亡,高亲和力结合自身肽：MHC复合物的SP细胞发

6、生凋亡，不结合者分化成熟,第二节 T细胞表面分子及其作用,1、TCR: （1）是T细胞特有的表面标志。 （2）是T细胞识别、结合抗原的 主要单位。 （3）TCR组成与结构： 构成TCR的肽链有、 、 四种类型 ，分别组合成 TCR 和 TCR 两种类型。 T,（ 占90-95% ） T, （ 占5-10% ）,一、TCR-CD3复合物,识别特点： 1）特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC） ； 2）具有双重特异性：即识别抗原肽的表位，也识别自身MHC分子的多态性部位。是T细胞识别抗原具有自身MHC限制性的原因。,(1)是成熟T细胞又一特征性 表面标志。 (2)

7、是TCR-CD3复合体中信 号转导的亚单位，将 TCR接受的抗原刺激信 号转导至细胞内，使T 细胞活化。 (3) 组成与结构：由、 、五种肽链组成。 以 、 、 （ 或 ） 的六聚体形式与TCR共同 组成复合体。 (4)每条肽链胞质区较长， 均含有1-3个ITAM基序。,2、CD3：,ITAM：(由18个AA组成，含有2个YxxL/V，Y：酪氨酸。 酪氨酸激酶磷酸化后可与胞浆中含SH2结构域的酪氨酸激酶结合，是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一，因此，CD3分子的功能是：转导TCR识别抗原所产生的活化（第一）信号。),成熟T细胞只能表达CD4或CD8分子 。是TCR-CD3的辅助

8、受体（coreceptor），辅助TCR识别抗原和参与T 细胞活化信号的转导。,1、CD4基本结构及作用,二、CD4和CD8分子,为单链跨膜糖蛋白，胞膜外区属IgSF家族，有四个IgSF结构域；胞质区有与蛋白酪氨酸激酶（PTK）结合的基序。,CD4分子通过胞外第一、二结构域与MHC II类分子的非多态区（2结构域）结合，辅助TCR-CD3对抗原的识别；通过胞质区与PTK p56lck的结合，参与信号转导。 胞外第一结构域是HIV 的受体，HIV膜蛋白gp120与其结合引起感染。,T细胞,2、CD8基本结构及作用,由两条肽链构成，异聚体， 、链胞外区各有一个V样结构域（IgSF）。 链V样区与M

9、HC I类分子非多态的3区域结合，胞浆区可与p56lck激酶结合， CD8也是T细胞的辅助受体，参与T细胞活化和增殖的信号转导。,CD4和CD8分子又称为T细胞的辅助受体。,T cell co-receptor molecules,T细胞膜,APC膜,功能：是TCR-CD3的辅助受体: 协助识别MHC分子:是T细胞识别抗原具有MHC限制性的原因。 帮助TCR的信号传递：CD4、CD8分子胞浆区结合有酪氨酸蛋白激酶（p56Lck)，可催化CD3的ITAM基序的酪氨酸残基磷酸化。,1. CD28 表达于90%CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。配体 为B7分子包括B7-1（CD80）和B7-2

10、（CD86）。 CD28与CD80/86结合后，可诱导T细胞表达抗凋亡蛋 白（Bcl-XL）， 合成和分泌IL-2及其他细胞因子， 促进T细胞增殖和分化。,三、协同刺激分子,位于T细胞膜上的各种膜分子，通过与APC或靶细胞上的配体结合，提供T细胞活化的第二信号（又称协同刺激信号）。,表达于活化的T细胞，配体亦是B7分子， CTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28与B7的亲和力，其与B7结合后，使已活化T细胞产生抑制信号，下调或终止T细胞活化。,2. CTLA-4（CD152),CTLA-4胞质区有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）,3. CD40L(CD154) 表达于活化的CD4+T细胞，

11、与APC上的CD40结合。 作用：促进APC活化。在B细胞活化中，CD40-CD40L的 结合，有促进B细胞活化、记忆性B细胞形成的作用。 4. LFA-和 ICAM- 介导细胞与抗原提呈细胞或靶细胞间的粘附。 5. CD2分子（LFA-） 人CD2表达在95%成熟T、50%-70%胸腺细胞及部分NK细胞。又称绵羊红细胞受体（SRBC)，与CD58（LFA-3)和CD48（小鼠和大鼠）结合，除介导T细胞与APC或靶细胞之间的黏附外，还为T细胞提供活化信号。,6. ICOS（inducible costimulator） 表达于活化的T细胞，人的ICOS配体为ICOSL/B7-H2。 初始T细胞

12、的活化主要依赖CD28提供协同刺激信号；而 ICOS则在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种CK的 产生，并促进T细胞增殖。 7. PD-1（programmed death 1） 表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。PD-1与相 应配体结合后，可抑制T细胞的增殖及IL-2和IFN-等CK 的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。PD-1还 参与外周免疫耐受的形成。,CD40,CD40L,四、丝裂原（mitogen）受体和其它表面分子 丝裂原：ConA、PHA、PWN。 细胞因子受体（CKR） T细胞表面有许多CKR，静止和活化的T细 胞表面CKR的数目和亲和力差别很大。

13、 MHC 分子 MHC-I类分子存在于所有T细胞表面， MHC-II类分子只表达在活化的T细胞表面 。 凋亡分子 活化的T细胞表达FasL（CD95）等。,分类方法： 1、按所处的活化阶段分为： 初始T细胞（naive T cell） 效应T细胞（effector T cell ） 记忆T细胞（memory T cell ） 2、按TCR类型分为： T细胞 和 T细胞,第三节 T淋巴细胞亚群,3、按是否表达CD4或CD8分子分为： CD4+T细胞和CD8+T细胞 4、按T细胞功能分为： 辅助性T细胞（help T cell，Th） 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL/Tc

14、） 调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）,一、初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞,初始T细胞（naive T cell）：初始T细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞，主要表达CD45RA和CD62L。主要功能是识别抗原，受刺激后分化为效应T细胞和记忆性T细胞。参与淋巴细胞再循环。 活化T细胞（activated T cell ）：效应T细胞高表达IL-2R及整和素、CD44和CD45RO，不参与淋巴细胞再循环。而是向外周炎症组织迁移。 记忆T细胞（memory T cell ）：存活期长，亦表达CD45RO，参与再次免疫应答。再次接受抗原后，立即活化，并分化为记忆性T

15、细胞和效应性T细胞。,根据趋化因子受体CCR7的表达可将记忆性T细胞分为：, CCR7-记忆性T细胞： 主要存在于血液、脾脏和非淋巴组织中，受到抗原刺激后能迅速分化为效应细胞，产生效应分子，又称为效应性记忆T细胞（effector memory T cells，TEM）。 CCR7+记忆性T细胞 主要存在于淋巴结、脾脏和血液中，受到抗原刺激后其分化成效应细胞并产生细胞因子，对靶细胞的杀伤作用较慢，又称为中央型记忆T细胞（central memory T cells，TCM）。,记忆性T细胞不是静止的，通过有规律的自发增殖来补充其数量。,二、 T细胞和 T细胞,皮肤表皮,（CD1）,无,缺乏多样

16、性,高度多样性,90%95%,5%10%,占外周血T比例,三、 CD4 +T细胞及CD8+T细胞 1、CD4+T： 表型为CD3+、CD2+、 CD4+、CD8-； 主要为 T细胞 ，其TCR识别MHC 类 分子-抗原肽复合物。 活化后分化的效应T细胞主要为辅助性T细胞 （Th），也有少数CD4+效应性T细胞具有细胞 毒作用和免疫抑制作用。,2、CD8+ T细胞 表型为CD3+、CD4-、CD8+； TCR可为 型 或型。CD8分子表达于30%35% T细胞。 CD8+ T细胞主要识别MHC 类分子-抗原肽复合物。 活化后，分化的效应细胞为细胞毒T细胞（ CTL或 Tc），具 有细胞毒作用，可

17、特异性杀伤靶细胞。,CD4+T,CD8+T,CD4+T与CD8+T细胞的比较 CD4+T细胞 CD8+T细胞 表型 CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4- 识别抗原肽 1318AA 810AA MHC限制性 MHC-II类分子 MHC-I类分子 Th + - Tc + +,四、 Th、CTL和 Treg细胞,（一） Th细胞 初始CD4+T细胞活化后可分化为Th1、Th2 和Th17三类效应性Th细胞。 Th1：主要分泌IFN-、TNF、IL-2等，在细胞免疫中发挥 重要作用； Th2：主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等，在体液免疫 中发挥重要作用； Th17：通

18、过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生。 此外，初始CD4+T细胞活化后还可分化为Th3和Tr1，发挥免疫调节作用。,（二）CTL（Tc）细胞,广义上，具有细胞毒作用的T细胞包括：CD8+T、T和NK T细胞。 细胞毒性T细胞（CTL）通常指CD8+T细胞。 CTL依据其分泌的CK不同，可进一步分为Tc1和Tc2两个亚型。 Tc1：分泌的CK与Th1类似； Tc2：分泌的CK与Th2类似。,（三）调节性T细胞（Treg）,1. 自然调节性T细胞（nTreg） 直接从胸腺中分化而来，组成性高表达IL-2受体的链 （CD25）分子。人体中nTreg占外周血CD4+T细胞总数的 5%10%。

19、nTreg的表型为CD4+CD25+ Foxp3+。 Foxp3是nTreg的一种重要标志，参与Treg的分化和功能。 nTreg的主要功能是： 通过抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增 殖达到免疫的负 调节作用，主要抑制自身反应性T细胞应答。,nTreg发挥负调控作用的方式：, 主要通过与靶 细胞直接接触 发挥抑制作用； 分泌具有抑制 作用的细胞因子 TGF-、IL-10、 IL-35等。,2. 适应性调节性T细胞 又称诱导性调节性T细胞（iTreg），一般在外周由抗原及其他因素（如TGF-）诱导产生，表型与nTreg相同，但Foxp3表达量稍低。 主要包括： Tr1：主要分泌IL-10及

20、TGF-; Th3：主要产生TGF-。 iTreg的主要作用是抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应。抑制B细胞、CTL细胞和NK细胞的增殖和功能。 3. 其它调节性T细胞 除CD4+调节性T细胞外，尚发现CD8+Treg，Th1、Th2、 NK、NK T、 T等也具有免疫调节活性。,两类调节性T细胞的比较,特点 自然调节性T细胞 适应性调节性T细胞 诱导部位 胸腺 外周 CD25表达 + + 转录因子Foxp3 + + 抗原特异性 自身抗原（胸腺中） 组织特异性抗原和外来抗原 发挥效应作用的方式 细胞接触为主，分泌CK 分泌细胞因子为主 功能 抑制自身反应性T细胞应答 抑制自身损伤性炎症反应

21、和移 植排斥反应，有利于肿瘤生长,第四节 T淋巴细胞的功能 一、CD4辅助型T细胞（Th） （一） CD4 Th的分化 初始T细胞首先分化为Th0细胞，Th0继续分化为Th1、 Th2、 Th3和Th17四个亚群，分泌不同的细胞因子，执行不同的功能。 Th1：分泌IL-2、IFN- 、TNF Th2：分泌IL-4、 IL- 5、IL-6、IL-10、 IL-13 Th3：TGF- Th17：分泌IL-17 不同亚群只是反映细胞处于不同分化状态，这种分化状态不是恒定不变的，可发生转化。,（二） CD4 Th细胞分化的调节,TGF-、IL-4、IL-10则能促进Th3的分化。 除CK外，APC表达的协同刺激分子对Th0 的分化方向亦发挥调节作用。,CD4+T细胞在不同细胞因子作用下分化为不同T细胞功能亚群,（三）CD4 Th细胞亚群的效应功能,1. Th1细胞功能 增